肝斑史話
肝斑(Melasma)(Chloasma) 一般定義為思春期後(可能懷孕的年齡)女性臉部非炎性的色素沉著，不過肝斑事實上不限於女性，而在更年期後，也偶見肝斑之婦女。不過在早期，肝斑係泛指所有女性臉部色素沉著，而即使今日，肝斑，色素沉著性化妝品皮肝炎及Riehl氏黑化症仍常混淆不清。
Riehl氏黑化症是一次大戰後在1917年Riehl首先提出，是指在臉上及脖子，主限於外露部之色素沉著，最初以為是因為戰爭時食物中之毒素所引起，但隨著病例之增加，逐漸發現多數病例是擦了含焦油成份之化妝品所引起，因此到了40年代末期，Riehl氏黑化症被認為是化妝品所引起之陽光敏感性反應。至於色素沉著性化妝品皮膚炎(Pigmented contact dermatitis)原稱「女子顏面黑變」(Melanois faciei feminae)。係指一種特有的顏色網狀色素沉著，此種病例自1940年起逐漸被注意，1950年由Minami等人命名為女子顏面黑變，尤其在日本，隨著二次大戰後經濟復甦，此類患者，在60年代大量出現。1964年，Sato等人即根據貼膚試驗，認為某些化妝品可能與之有關，而到了1969年，更是大規模對477種化妝品及肥皂之成份作貼膚試驗。一年後，首先發現了 一種香料Hydroxy citronellel與此病有關，並成功治癒一位病人。之後陸續找出10餘種化合物，多數為香料，與此病有關，因此在1973年，正式將此病改名為色素沉著性化妝品皮膚炎。之後則陸續發現一些染料，尤其是焦油製劑，也有相同反應。根據1977年統計，165位患者中，有75%成功治癒。同時化妝品業者，也配合推出全新，成份之化妝品，因此自1978年始，患者顯著減少。
黑斑之發展，受到上述事件影響頗大，由於色素沉著行皮膚炎的治癒，黑斑的患者也來到診所求診，而促成「黑斑特別門診」的成立。在當時，日本皮膚科醫師對於黑斑之處理是給予口服維他命C，然而效果並不明顯，而西方所用的對苯二酚(Hydroquinone)則由於有引起職業性白斑之相關報導，而在日本被禁用，因而日本便積極開發黑斑治療的新藥，1970年代，藤澤藥品製造了4-isopropyl catechol，回生病院的須將此藥加入飼養黑眼金魚的水中，發現金魚眼睛會變白，而約在同時，英國的Sheffeld及Bleehen以藥物塗布於黑色天竺鼠的背上，也發現其效果。在臨床上以0.5-1%的濃度治療，85%的黑斑有效，然而戶田淨等人則報告12%的患者會過敏。此藥終究未用於臨床。而由於藥事法規之規範，在日本用來治療色素沉著之藥品則以「醫學部外品」的名義上市。其中較有名者，為三省製藥的麴酸。此種物質加於溶液中，會可逆性的抑制黑金魚及Streptomyces ferrens之色素沉著。另一種約同時上市的產品，則是資生堂的「捕黑素」。除此之外，還有許多提煉自生藥的產品，將在後文中繼續介紹。
在西方，肝斑治療，始終以對苯二酚為中心，新近才有杜鵑花酸的上市。對苯二酚原先是用於相片沖洗，及作為抗氧化劑，1936年Oettel將對苯二酚餵食黑貓，經6到8週，發現黑貓毛色轉灰，其後在老鼠及金魚的實驗也獲致相同結果，但對苯二酚類化合物真正受到重視，是因為1939年，一場職業災害，一群黑人工人，在戴橡膠手套處，產生皮膚脫色現象，其成因被證實為對苯二酚的Monobenzylether(MBEH)，不久20%的MBEH被用來治療色素沉著。但到1962年，Becker及Spencer等人的研究，發現MBEH雖有75%的成功率，但其中半數會在擦藥以外處也產生脫色現象，且其中1/3，即使經過四年也仍未改善。且MBEH易導致過敏，因此不再使用。而其他學者也在研究類似化合物。1961年，Brunn曾過濾30種化合物，發現除MBEH外，對苯二酚的monoethylether也有效。1967年，又發現對苯二酚的monoethylether也有相同效果。至於前面所提的4-isopropyl catechol則是1968年，Bleehen等人以黑色天竺鼠作實驗時所發現。然而在1970年，大規模爆發酚類製劑造成之職業性白斑，其機轉，經Riley研究，認為這類物質，被酪氨酸酶氧化後，會產生自由基，破壞黑色素細胞。這類物質，在黑斑治療上，終成歷史。另一類物質，則是1966年Clavin及Sachlesinger所發現的Mercaptoamine。將此化合物打入黑色金魚，也可產生脫色現象，但由於此化合物具臭味，刺激性也強，並未實際用於臨床。
目前臨床所使用之對苯二酚，最早之臨床報告，要算是美國的Spencer，他以1.5%-2%的濃度塗抹於正常黑人皮膚及白人的小痣(Lentigo)上，每天二次，經過4個月，發現對45%的受試者有效，約可使色素減少一半；尤其重要的，是經3到6個月的停止治療，所有治療處都回復原先顏色。Spencer在隨後的報告則指出，塗藥後輕微發炎反應，反而較能保證療效，但他同時表示，對於因發炎而引起之色素沉著，要格外小心。而Arndt及Fitzpatric在1965年則報告，2%或5%的對苯二酚對90%的黑斑同樣有效，但黑斑開始改善，要3週到3個月不等的時間。至於對苯二酚的治療機轉，據1973Jimbow的研究，認為對苯二酚氧化後，可產生Semiquinonone類的自由基，會破壞細膜，造成黑色素小體的結構改變及黑色素細胞破壞，使黑色素小體形成減少或破壞增加。對苯二酚的確有治療色素沉著的功能，但其後的學者對單獨使用對苯二酚的效果並不滿意，也無法達到80%-90%的有效率，因而發展出複方療法。目前複方療法已是黑斑治療的趨勢。
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分享者：蔡呈芳醫師 
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