滅殺除癌錠 Methotrexate Sodium Tablets

警惕事項
   本藥僅可由對於抗代謝療法具有知識及經驗之醫師使用。使用高劑量Methotrexate治療骨肉瘤時需細心照顧,高劑量用法治療其它惡性疾病仍在研究中,其治療之優勢尚未確立。
  由於可能發生嚴重之毒性反應,醫師應告知病人有關之危險,並且治療時醫師對病人應經常予以觀察。
使用Methotrexate治療惡性疾病曾有死亡之報告
1. Methotrexate曾有導致死亡及或先天性異常之報告,因此,除非有明確之證據顯示其利大於其弊時,本藥不予推薦使用於可能懷孕之婦女。患有乾癬及風濕性關節炎之孕婦不得使用Methotrexate。(參閱禁忌症欄)。
2. 定期監測其毒性反應,包括完整血球計數如分類計數及血小板計數,其他肝及腎功能檢查亦為Methotrexate療法之必要檢查,定期實施肝臟活組織檢視在某些情況下亦屬需要。對於Methotrexate藥物之排除功能受損有增加危險時(如腎功能不全,腹膜滲液或腹水),更應頻加監測。(參閱注意事項欄)。
3. Methotrexate會引起肝毒性,纖維變性及肝硬變,但通常祇在長期使用後引起。
急性發作時,常見肝臟酵素上升,但通常為短暫性且無症狀出現,亦無預見繼發性肝病之症狀,持續使用後之肝活體檢視常見有組織病變,且曾有纖維變性及肝硬變之報告;惟後二者之病灶時常並無預先出現症狀或肝功能檢查之異常。(請參閱注意事項)。
4. 由Methotrexate引發之肺疾為一潛在危險之病灶,在用藥期間任何時間可能會急性發作,且在劑量低至7.5mg/週,仍曾有發生之報告,其病灶並非一定為可逆性,肺症狀出現時(特別是無痰乾咳)可能需暫停治療,並作詳細檢查。
5. Methotrexate可能引發顯著之骨髓抑制而導致貧血,白血球減少症及或血小板減少症。
6. 發生腹瀉及潰瘍性口炎時需中止治療;否則可能發生出血性腸炎及致命性腸穿孔。
7. Methotrexate用於治療腎功能受損患者應極度小心,並且應減低劑量;因為腎功能不全會延緩Methotrexate藥物之排泄。
8. Methotrexate(通常為高劑量)與某些非類固醇抗炎藥物 (NSAIDs)併用時,曾發生未能預期之嚴重(有時為致命性)骨髓抑制及胃腸道毒性,(參閱注意事項及藥物交互作用)。
概論
Methotrexate(前稱Amethopterin)為一抗代謝藥物,用於治療某些新生腫瘤疾病,化學名稱為
N-[4[(2.4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino] benzoyl]-L-glutamic Acid。 Methotrexate錠片每錠含methotrexate鈉鹽相當於Methotrexate 2.5mg。
臨床藥理
  Methotrexate會抑制二氫葉酸還原酉每,而二氫葉酸必須經由此種酵素還原成四氫葉酸之後,才能被利用於攜帶單碳基團用於合成嘌吟核甘酸以及胸腺核甘酸鹽,因此,Methotrexate會干擾DNA之合成、修復以及細胞之複製。增生活躍之組織如惡性細胞、骨髓、胎兒細胞,頰及腸黏膜以及膀胱細胞一般都對Methotrexate之作用相當敏感,由於惡性組織之細胞增生快於大部份正常組織,Methotrexate會阻礙惡性組織之生長而對正常組織不至於引起永久性傷害。
  使用高劑量Methotrexate再以Leucovorin解毒,可治療某些新生腫瘤疾病如非轉移性骨肉瘤。Methotrexate高劑量療法之理論基礎源自於使用Leucovorin對正常組織作選擇性解毒之觀念,近來有更多證據顯示,對於因主動運輸功能受損或Methotrexate之聚麩氨酸鹽化作用之能力降低,而引起對Methotrexate藥物之阻力,或Methotrexate對二氫葉酸還原酉每親和力之降低,或對由基因擴充而導致二氫葉酸還原酉每之濃度上升,高劑量之Methotrexate均能一一加以克服,惟真正的作用機構尚未明瞭。
於兩個小兒腫瘤研究小組的研究(一為隨機,一為非隨機)顯示對無轉移骨肉瘤之病人,在腫瘤手術切除之後給與高劑量Methotrexate加Leucovorin救助,並合併其它化學治療劑治療後能明顯地延長無病存活期;這些研究設計並不是為了顯示高劑量Methotrexate加Leucovorin救助療法之特殊貢獻,但是可從此報告之有效反應推論到治療轉移性骨肉瘤病人以及對無轉移骨肉瘤之手術前給藥治療。
藥效動力學
吸收--對於成人,口服之吸收顯示依劑量而定,在一至二小時內可達血清最高濃度,在劑量不超過30mg/m2時,通常Methotrexate之吸收良好,其平均生體可用率約可達60%,劑量大於80mg/m2,時可能由於飽和作用其吸收呈有意義的減少。
  對白血病孩童,據報告其口服之吸收差異頗大(23%-95%),最高與最低之血清濃度頂點間之差異達20倍(口服20mg/m2以後,其Cmax為0.11-2.3微莫耳),各病患達到最高血中濃度之時間亦呈有意義之差異(口服l5mg/m2以後,其Tmax為0.67∼4小時),其吸收劑量亦顯著不同,食物顯示會延緩吸收並降低其最高血中濃度。
  Methotrexate通常自注射部位完全吸收,肌肉注射之最高血中濃度出現於30至60分鐘內。
  分佈--靜脈注射,其初期分佈容積約為0.18升/公斤(佔體重之18%),其穩定狀態之分佈容積約為0.4至0.8升/公斤(佔體重之40%至80%),藉單媒介主動運輸作用,Methotrexate與還原葉酸競爭經主動運輸通過細胞膜,當血清濃度大於100毫克分子時被動擴散變成主要之運輸路徑而得以達成有效之細胞內濃度,Methotrexate在血清內之蛋白結合率約為50%,實驗室研究顯示Methotrexate可能自血漿蛋白中被多種化合物所取代,這些化合物包括Sulfonamides, Salicylates, Tetracyclines Chloramphenicol以及Phenytoin。
Methotrexate經由口服或注射在治療劑量下不能穿過血腦障壁,其在腦脊髓液中之高濃度可經椎管內給藥獲得。
代謝--吸收以後Methotrexate經由肝臟及細胞內代謝,轉變成聚麩氨酸鹽形態,此種形態可經由水解酵素,轉變為原有之Methotrexate,此類聚麩氨酸鹽可抑制二氫葉酸還原酉每以及胸腺核甘酸鹽合成酉每,少量之Methotrexate聚麩氨酸鹽可能積留在組織中達相當的時間,此類有效代謝物之滯留量及其持續藥物作用在不同之細胞,組織及腫瘤方面而有差異,在一般使用劑量下,可能產生少量代謝物如7-hydroxymethotrexate,但使用高劑量治療時,此種代謝物之蓄積現象可能較明顯,7-hydroxymethotrexate之溶解度比Methotrexate低3至5倍,Methotrexate口服後部份經由腸內微生物代謝。
半生期--對接受低劑量抗腫瘤療法(低於30mg/m2)之病人,其Methotrexate之半生期約為3至10小時,而接受高劑量之病人,其半生期則達8至15小時。
排泄--腎臟排泄為排除本藥之主要路徑,且與其劑量及給藥路徑有關,以靜脈注射時,給藥劑量之80%至90%在24小時內以原形藥物自尿液中排泄,自腸道排泄之量有限約達給藥劑量之10%或更少,曾有報告Methotrexate有腸肝再循環現象。腎臟排泄及經由腎小球之過濾及腎小管之主動分泌而達成,腎功能受損者,或與經由腎小管分泌之有機弱酸類藥物併用時,Methotrexate之血清濃度會顯著增加,Methotrexate之廓清與內生性肌氨酸酐之廓清有極佳之關聯性。
  Methotrexate之廓清率差異很大,而且一般在較高劑量時均有降低現象,遲緩之藥物廓清已被認為引起Methotrexate毒之主要原因之一,而且認為Methotrexate對正常組織之毒性因與藥物接觸之時間引起之可能性大於因血中最高濃度所引起者,當病人因腎功能不全,或腹腔滲液或其它原因而有藥物排泄遲緩現象時Methotrexate之血清濃度可能會持續升高較長的時間。
  由高劑量療法或排泄遲緩而引起之潛在毒性可在Methotrexate血漿排泄之最終階段給與Leucovorin Calcium而得以降低,藥效動力在監測Methotrexate之血清濃度有助於發現由Methotrexate引起毒性之高危險群病患,因此有助於對Leucovorin劑量作適當之調整,監測血清Methotrexate濃度以及調整Leucovorin劑量以降低Methotrexate毒性之準則刊載於下列劑量與用法欄。
  Methotrexate曾在人乳中檢測出來,人乳中最高含量與血清濃度之比為0.08:1。
適應症
  絨毛膜腫癌、白血病、淋巴肉腫、水囊狀胎塊。
效能
贅瘤疾病
  妊娠性絨毛上皮癌,破壞性絨毛上皮腺腫以及水糞狀胎塊。
  對急性淋巴球性白血病。Methotrexate可用於預防腦膜性白血病以及與其他化學治療劑合併用於維持療法,Methotrexate亦可用於治療腦膜性白血病。
禁忌症
  孕婦使用Methotrexate可能導致胎兒死亡或致畸形作用,對患有乾癬或風濕性關節炎之懷孕病人,本藥仍屬禁忌,僅在其潛在利益大於對胎兒之危害時,才可用於治療贅瘤疾病。除非確定沒有懷孕,否則本藥不得供用於可能懷孕之婦女,如果在用藥期間受孕時應充分檢討其對胎兒可能產生之嚴重危害。(參閱注意事項欄)。配偶之任何一方如在用藥期間應避免受孕;其期間包括男性病患,治療後至少三個月內,而女性病患則治療後至少一個排卵週期內。(參閱首段警惕事項欄)。
  由於哺乳中嬰兒因Methotrexate可能引發潛在之嚴重不良反應,使用本藥之婦女應禁止哺乳。
  酒精中毒之病患,或酒精性肝病患者或其它慢性肝病患者均不得使用本藥。
  曾對Methotrexate藥物有過敏反應者,不得使用本藥。
警惕事項(參首段警惕事項欄)
注意事項
一般性
  Methotrexate具有潛在嚴重毒性(參閱首段警惕事項欄)其發生毒性之頻度與嚴重程度可能與劑量或用藥次數有關,不過在各種高低劑量均曾發現其毒性作用。由於此類毒性在治療中任何時間均可能發生,因此對使用本藥之病患應予嚴密觀察;大多數不良反應如在早期發現均屬可逆性。當此類不良反應發生時,應降低劑量或停用本藥而且施予適當之矯正措施。此項措施包括使用Leucovorin Calcium(參閱過量之處置)。如Methotrexate需要重新開始使用,則需謹慎使用並充分考慮是否確有需要使用本藥,而且對其可能復發之毒性提高警覺。
  對老年病患在使用Methotrexate之臨床藥理資料尚未充分收集,由於老年病患之肝腎功能降低以及葉酸之儲量減少,相對地應考慮降低其劑量,而且對此類病患之早期毒性表象應予嚴密觀察。
病患應知事項
  應告知病患有關本藥毒性之早期表象及症狀;亦應告知如果發生這些症狀應立即向醫師報告並需嚴密觀察,包括定期之檢查以監測其毒性。
  應告知病人使用本藥之潛在利弊,應與使用本藥之男女病患,討論有關生殖面之影響。
檢驗事項
應嚴密觀察使用本藥之病患,如此可以立刻查出其毒性作用,用藥前之檢查包括血球完全計數並含分類及血小板計數,肝酉每、腎功能以及胸部X光檢查,乾癬治療期間應監測此類數值,血液檢查每月至少一次,肝腎功能則每一至三月檢查一次,治療抗贅瘤疾病時,通常其監測則多。在治療初期或變更劑量時,或Methotrexate之血中濃度升高,而其危象增加時,亦應頻加監測。
  肝功能檢查之異常與肝臟纖維化或硬化之關連尚待確定,使用Methotrexate治療後,常見短暫性肝功能檢查異常,通常不需變更其療法,祇有在給藥前持續有肝功能檢查異常以及或血清蛋白有抑制現象時,表示可能有嚴重肝臟毒性,這時劑量則需要加以評估。
如疑有Methotrexate引起之肺臟疾病則肺功能檢查或許有用,尤其是有用藥前之檢查數值可供參考時。
藥物交互作用  
非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)不應在高劑量Methotrexate療法之前或同時使用,某些NSAIDs與高劑量之Methotrexate同時使用,曾有升高及持續Methotrexate之血清濃度而導致因嚴重血液及胃腸毒性而死亡之報告。
  NSAIDs和Salicylates與低劑量Methotrexate同時使用時亦應謹慎,因此類藥物在動物試驗時會降低Methotrexate在腎小管之分泌而可能引發其毒性。
  Methotrexate會與血清蛋白部份結合,且會被某些藥物取代而增加其毒性,此類藥物含括Salicylates,phenylbutazone, phenytoin以及Sulfonamides,腎小管輸送作用亦因Probenecid而減低,因此Methotrexate與之併用時,應注意觀察。
  高劑量Methotrexate與有潛在腎毒之藥物如Cisplatin併用時應謹慎觀察。
 口服抗生素如tetracycline, chloramphenicol以及非吸收性廣效抗生素可能降低Methotrexate在腸道之吸收,或因抑制腸內微生物以及壓抑細菌對藥物之代謝而干擾其腸肝循環。
  含有葉酸或其衍生物之維他命製劑可能降低Methotrexate全身性給藥之效果,在早期動物及人體試驗顯示,經靜脈給樂之Leucovorin其中小量會進入腦脊髓液中,其主要形態為5-Methyltetrahydrofolate,在人體雖然其濃度為Methotrexate椎管給藥平常濃度之十分之一至千分之一,不過高劑量Leucovorin可能會降低Methotrexate椎管內給藥的效果。 葉酸鹽缺乏可能增加Methotrexate之毒性。使用Methotrexate之病患同時服用Trmiethoprim / Sulfamethexazole時,極少數曾對骨髓抑制有增加現象,此現象可能因附加之抗葉酸鹽效果而產生。
催畸性、變異性及生育力減弱  
有關Methotrexate與贅瘤形成之關連並無人體對照試驗資料可查,Methotrexate曾進行動物試驗以評估其潛在催畸性,但並無定論,雖然有證據顯示Methotrexate會引起動物軀體細胞及人體骨髓細胞之染色體損害,但其臨床意義尚未確定,由於Methotrexate治療風濕性關節炎之病患並不顯示會增加罹患某些腫瘤之危險,因此判斷Methotrexate之潛在致癌性尚屬不明。在單獨使用Methotrexate或與其他藥物併用前,尤其使用於孩童或年青人時,尤應衡量其利弊得失。Methotrexate對人體會引起胚胎毒性,流產及嚴重殘障,亦有報告在治療期間及治療停止後短暫期間曾引起生育力減弱,精子過少以及月經失調等。
妊娠
Methotrexate使用於妊娠期之注意事項,(請參閱忌欄)。
哺乳婦女(請參閱禁忌欄)
小兒科之使用
除癌症療法以外使用於孩童之安全性及有效性尚未確定。
器官系統毒性
  胃腸:如發生嘔吐、腹瀉或口炎時,可能導致脫水,應予停藥以待恢復正常,Methotrexate對消化性潰瘍或潰瘍性結腸炎,應極度謹慎使用。
  血液:Methotrexate會抑制造血機能並引起貧血、白血球缺乏症,以及/或血小板缺乏症。對患者有惡性及既存之造血功能不全病人,任何情況下均應謹慎使用本藥。
  治療贅瘤疾病時祇有在其潛在利益大於其嚴重之骨髓抑制危險時,Methotrexate才可繼續使用。對明顯之顆粒性白血球缺乏症及發高燒之病患應立即評估,通常需要廣效抗生素注射療法。
  肝臟:Methotrexate具有潛在之急性(氨業轉移 酉每之上升)及慢性(纖維變性及硬化)之肝臟毒性,慢性毒性可能導致死亡,通常在長期使用後(通常在兩年或更久)或總劑量至少達1.5g後可能發生慢性毒性。但其精確之發病率則尚未確定,其病情惡化程度及病灶之復元則尚未明瞭,對既有之肝損傷或肝功能不全病患應特別謹慎使用。
  在用藥前應定期做肝功能檢驗,包括血清蛋白之檢驗,即使肝臟之纖維變性及硬化在進行中,其檢驗數據亦常呈正常,此類病灶祇有經活體檢查,才可查出。
  感染或免疫狀態:對正患有或染之病人應極度謹慎使用Methotrexate,並且對明顯或經檢驗證免疫缺乏症候群之病人,通常不得使用本藥。在Methotrexate療法期間實施疫苗接種,可能無效,通常不宜使用活性病毒疫苗進行接種,在使用Methotrexate療法期間進行牛痘接種之病人,曾發生散佈性天花感染,極少數曾有低丙型球蛋白血症之報告。
神經:曾接受顱脊照射之病人,在注射Methotrexate後曾有腦白質病變之報告,患有骨肉瘤之病人在接受多劑高劑量Methotrexate與使用Leucovorin 解毒後,曾有慢性腦白質病變之報告,但此類病人不曾接受顱脊照射,停用Methotrexate後此種病變並非均能恢復正常。
  使用高劑量療法之病人曾發生短暫之急性神經性症候群,此種神經異常表象可能包括行為異常,病巢性感覺運動症狀以及反射異常,但其真正原因不明。
Methotrexate在椎管內給藥後,其可能發生之中樞神經系統毒性可分類如下:
  化學性蜘蛛膜炎,其症狀包括頭痛、背痛、頸背僵硬以及發燒,輕癱通常為短暫性,其症狀為由單發或多發性脊髓神經根引起之下身痲痺;腦白質病變,其症狀如昏亂、過敏、嗜眠、失調、痴呆以及偶發全身性痙攣。
  肺臟:使用Methotrexate治療期間如發生肺部症狀(尤其是乾咳)或非特異性肺炎時,可能顯示潛伏有危險之病灶,並且需要中斷治療並詳加檢查。雖然臨床上有所差異,但是由Methotrexate引起之肺部疾病其典型症狀有發燒、咳嗽、呼吸困難、血氧過少以及X光片有浸潤現象,如有感染必須加以排除,此種病灶在任一劑量下均可發生。
  腎臟:高劑量Methotrexate可能引起腎臟損害而導致急性腎衰竭,其腎毒性主要因Methotrexate及7-hydroxymethotrexate在腎小管中沈澱而引起,嚴密觀察腎功能包括充足之水份,尿液之鹼化以及測定血清Methotrexate與creatinine之濃度對用藥安全頗為重要。
  其他注意事項:對身體衰弱者,使用Methotrexate需極度謹慎。
  Methotrexate會自第三體腔緩慢釋出(如腹膜滲液或腹水)而導致持久之後期血清半生期並產生不能預期之毒性。對有明顯第三體腔蓄積病患,在治療前其積體液宜加以清除並注意觀察Methotrexate之血清濃度。
不良反應:
  通常急性副作用之發生率以及嚴重性與用藥劑量及次數有關,其中最嚴重之反應已在上節器官系統毒性欄談及,但是在本欄尋找有關Methotrexate之不良反應時,乃應參考上述器官系統毒性欄。
  最常見之不良反應包括潰瘍性口炎、白血球減少、噁心以及腹部不適等,其它常見副作用為不舒服、過度疲倦、冷顫與發燒、眩暈以及對感染抵抗力之降低。
  其它不良反應則依器官系統列舉如下,但是在腫瘤疾病環境中,常因多種藥物之合併治療以及潛伏之疾病等因素,使得要確定某一不良反應是否因使用Methotrexate所引起而顯得相當困難。
  消化系統:牙齦炎、咽炎、口炎、厭食、噁心、嘔吐、嘔血、黑便、胃腸道潰瘍及出血、腸炎。
  中樞神經系統:頭痛、倦睡、視力模糊、失語、半身輕癱及痙攣等在使用Methotrexate以後均曾發生。
  低劑量給藥後,偶有報告指出,病人發生暫時性輕微認知功能不良,情緒改變及顱腔異感。
  肺臟系統:間質性肺炎性死亡曾有報告,慢性間質性阻塞性肺疾偶曾發生。
  皮膚:紅斑性皮疹、搔癢、蕁麻疹、光敏感、色素改變、禿髮、瘀斑、毛細管擴張、痤瘡、癤病。
  泌尿生殖系統:嚴重腎病變或腎衰竭、氨血症、膀胱炎、血尿: 卵或精子生成不全、精子過少,月經功能不全以及陰道排液、不孕、流產、胎兒缺損。
  其他少見與使用Methotrexate有關之不良反應則有關節痛/肌肉痛、糖尿病、骨質疏鬆症以及突發性死亡等,數例過敏性反應亦曾發生。
過量之處置
  Leucovorin可用於消除Methotrexate之毒性以及因疏忽而使用Methotrexate過量時以對抗其作用。過量時,使用Leucovorin越快越好,因為使用Methotrexate與開始使用Leucovorin之間隔越長,則Leucovorin對抗毒性之效果越小,注意觀察Methotrexate之血清濃度對決定Leucovorin之最佳使用劑量及治療期間頗為重要。
  如果大量超過正常劑量,必須給予充足水分以及鹼化尿液以防止Methotrexate及/或其代謝物在腎小管內沈澱,但血液透析或腹膜透析均不能促進Methotrexate的排除。
劑量與用法
贅瘤疾病
  給藥劑量低時,宜口服錠劑,因為吸收迅速,能獲得有效之血清濃度。本藥可肌肉、靜脈、動脈或椎管給藥,但是處方內如含有防腐劑Benzyl Alcohol時,則不得作椎管給藥或高劑量療法。
  注射液於使用之前應以目視檢查是否有微粒及變色之現象。
絨毛上皮癌以及類似之滋養層疾病:
口服或肌肉注射Methotrexate一天15mg至30mg連續五天為一治程,通常視需要可重複三至五個治程,治療之間可視毒性症狀之消退情形,停藥一週或數週,其治療效果通常以24小時之尿液分析其絨毛膜親生殖腺素(hCG)而加以評估,此激素通常在三至四個治程以後,應可恢復正常或低於50IU並且通常在其後四至六週內,可測量之病灶能夠完全消退。通常在該激素 (hCG)恢復正常後,宜繼續給藥一至兩個治程,在每一治程開始前,仔細之臨床評估頗為重要,週期性Methotrexate與其他抗瘤藥物之合併療法曾證明其有效性。由於絨毛上皮癌之前可能先發生水囊狀胎塊,曾有人建議使用Methotrexate做預防性化學療法。
破壞性絨毛上皮腺腫瘤可視為水囊狀胎塊之侵犯型,Methotrexate用於治療此類疾病時,其劑量類似絨毛上皮癌之推薦劑量。
白血病
  孩童及青少年急性淋巴胚細胞白血病對現有之化學療法反應最佳,對於年輕及年老病人,則較難獲得臨床緩解且較常發生早期復發。
  Methotrexate單獨使用或與類固醇合併可用於急性淋巴胚細胞白血病之初期導入緩解,近期以副腎皮質類固醇療法,與其他抗白血病藥物合併或包括Methotrexate在內之週期性合併療法,均顯示有迅速及有效之緩解。用於導入療法時,一天Methotrexate 33mg / m2合併prednisone 60mg / m2通常在四至六週內有50%之治療病患獲得緩解。Methotrexate與其他藥物之合併療法為獲致維持藥物導入緩解之首選藥物,當獲得緩解且其支療法能夠改善一般之臨床狀況時,即可開始維持療法,其用法如下:Methotrexate經口或肌肉注射一週二次,一週總劑量為30mg/m2,亦有人使用靜脈注射2.5mg/kg,每十四天一次,如果出現復發狀況,可重複初期之導入療法而通常可獲得再導入緩解。對急性淋巴胚細胞白血病,已有多種合併化學療法用於導入及維持療法,醫師對於抗白血病療法應熟悉其近期進展情形。
腦膜性白血病:
  在治療或預防腦膜性白血病時,Methotrexate必須經椎管給藥,以不含防腐劑之Methotrexate製劑並使用適當之無菌且不含防腐劑之溶液0.9%之氯化鈉注射液稀釋至1mg/ml之濃度。
腦脊髓容積係依年齡而變化,並非依體表面積而變,新生兒之腦脊髓液為成人容積之40%,且在往後數年內達到成人之容積。
因此Methotrexate經椎管給藥,以體表面積12mg/m2之劑量(最高達15mg)給藥時,對孩童曾發現Methotrexate在腦脊髓液之濃度過低而療效減低現象,但對成人則產生濃度過高而產生神經毒性現象。
治療腦膜性白血病Methotrexate可間隔二至五天經椎管給藥,不過給藥期間隔少於一週時,可能導致增加其亞急性毒性,Methotrexate繼續給藥直到腦脊髓液之血球計數恢復正常為止,恢復正常後再追加一劑為宜,對預防腦膜性白血病,其劑量與治療時相同,但其用藥間隔不同,醫師宜參考有關醫藥文獻。
任一椎管注射均可能引起副作用,而且通常多屬於神經方面,大劑量可能引發痙孿,Methotrexate經椎管給藥顯然會進入全身循環並且可能導致全身性毒性,因此使用本藥作全身性抗白血病治療時,應視狀況適當地調整,減量或停藥,如涉及中樞神經系統之病巢性白血病時,其對椎管內化學療法烈能反應不佳,此時最好進行放射線療法。
淋巴瘤:
  對於Barkitt腫瘤之第一、二級,Methotrexate在某些病例中曾產生持久之緩解,推薦劑量為一天口服10至25mg達四至八天,對第三級腫瘤Methotrexate通常與其他抗腫瘤藥物同時給藥。冶療全級數腫瘤通常需要數個治程而治程間需七至十天之停藥期。第三級淋巴肉瘤對於包括Methotrexate之合併藥物療法可能有
所反應,此時Methotrexate之劑量為一天0.625至25mg/kg。
高劑量療法:
  如首段警惕事項欄所述其詳細用法用量應參考新近發表之文獻著作,在不同之研究中,其劑量療法差異很大,疾病之性質及其嚴重性,以及研究人員之過往經驗為影響劑量之選擇與治療期間之一些決定因素。必須強調者為高劑量療法,祇有在具備合格之專科醫師與必要之設備資源之醫院才得以實施。
Methotrexate療法併用Leucovorin解毒之準則
1.須延緩Methotrexate之使用,直至下列情況回復:
●白血球計數每微毫升少於1500個
●中性白血球計數每微毫升少於200個
●血小板計數每微毫升少於75000個
●血清膽紅素值大於1.2mg/dl
●SGPT值大於45OU
●患有黏膜炎,直到出現復原的現象
●持續性存在有腹膜滲出液: 在輸注前應當被引流

2.應確認有適當的腎功能
a.治療開始前,血清肌酸酐值必須正常,肌酸酐清除率必須大於每分鐘60毫升。
b.在下一個療程開始前須測量血清肌酸酐值。如果血清肌酸酐值比前一次測量時增加大於50%,則需要測量肌酸酐清除率,並且要大於每分鐘60毫升(即使血清肌酸酐值在正常範圍內)。
3. 開始給予Methotrexate之24小時內,重複測量血清肌酸酐值及血清Methotrexate值,至少每天一次,
直到Methotrexate濃度降至每公升0.05微莫耳以下。
4.下表為依據血清Methotrexate濃度值給予Leucovorin Calcium劑量的準則。產生前期Methotrexate排除延遲的病人,可能會發生不可逆性的寡尿型腎衰竭。除了適當的Leucovorin療法外,這些病人需要持續補充水分及鹼化尿液,並嚴密監測體液及電解質狀態,直到血清Methotrexate濃度值降至每公升0.05微莫耳以下,而且腎衰竭狀態被緩解。
5.有些病人對於Methotrexate之排除會有不正常現象,或是給予Methotrexate後產生腎功能不正常現象,這些現象是顯著的,但比下表所描述的不正常現象還不嚴重。這些不正常現象可能會,或可能不會與顯著的臨床毒性有關。假如觀察到顯著的臨床毒性,在下一次的療程時,Leucovorin解毒必須延長至另外的24小時(全部14個劑量共84小時)。當觀察到檢驗數值下正常或臨床上之毒性時,病人併用其他藥品而造成與Methotrexate產生交互作用(如可能干擾Methotrexate與血清白蛋白結合或排除的藥品)的可能性應被再次考慮。

Methotrexate高劑量治療後Leucovorin解毒劑之用法

臨床狀況 檢驗數值 Leucovorin之劑量與期間
Methotrexate排泄正常 用藥後24小時,Methotrexate之血清濃度約為10微莫耳,48小時約為1微莫耳,72小時則低於0.2微莫耳。 每6小時一次,每次15mg經口服,肌肉或靜脈給藥達60小時(開始以Methotrexate靜脈輸液後24小時,開始使用Leucovorin共10次)
Methotrexate後期排泄遲緩 用藥後72小時之Methotrexate血清濃度仍在0.2微莫耳以上,而且96小時之濃度在0.05微莫耳以上。 繼續每6小時一次每次15mg經口服,肌肉或靜脈給藥直到Methotrexate濃度低於0.05微莫耳為止。
Methotrexate前期排泄遲緩及/或急性腎臟損害 用藥後24小時之Methotrexate血清濃度為50微莫耳以上或48小時之濃度為5微莫耳或以上,或24小時之血清肌氨酸肝增加達100%或以(例如自0.5mg/dL增加至1mg/dL或以上) 每3小時靜脈給藥150mg直到Methotrexate濃度低於1微莫耳,然後每3小時靜脈給藥15mg直到Methotrexate濃度低於0.05微莫耳。
參考文獻

1. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs NIH Publication No. 83-621. For sale by the Superintendent of Documents US Government Printing Office. Washington. DC 20402。
2. AMA Council Report Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. J AMA March 15. 1985。
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6. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals. Am J. Hosp Pharm 1985, 42: 131-137.


衛署藥輸字第022726號
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新體睦 ciclosporin
成份
新體睦 軟膠囊 含 10, 25,50 or 100 毫克 ciclosporin。
新體睦 口服溶液 每毫升含100 毫克ciclosporin。
生體睦母R脈輸注濃縮液每毫升含50 毫克ciclosporin。
某些劑量與劑型可能不適合在所有國家。
劑型
新體睦軟膠囊與口服溶液可供口服投予。
生體睦濃縮液可供靜脈輸注投予。
新體睦是一將活性主成份ciclosporin根據微乳化原理而產生的新劑型, 它可以減少藥物動力學參數的多變性,而且藉由更穩定的藥物吸收和比較不受因伴隨食物服用影響的特性,提供與劑量高低呈線性關係的ciclosporin 的血中濃度。利用微乳劑使其形成預先濃縮的狀態,根據藥物動力學與臨床試驗證明,當投與以新體睦形式的ciclosporin比生體睦形式在最低濃度與血中濃度間有更強關聯性。微乳劑的形成自行發生於有水的環境,飲料或者在胃液中的形式。
適應症
預防器官移植及骨髓移植後之移植排斥;預防移植反宿主疾病;活動性有失明危險之中部或後部非感染性葡萄膜炎,使用傳統療法無法控制者;Behcet病一再發炎,且已侵犯視網膜者;替代性療?無效或不適用之嚴重乾癬;標準療法無效或不適用之嚴重類風濕性關節炎;以類固醇治療無效或對類固醇有依賴性的原發性腎病症候群(經活體檢視(biopsy)主要為微小病變疾病或局部環節腎絲球硬化症),經細胞穩定(cytostatic)治療無效且腎功能指數在正常值50%以上之病人。

移植適應症
器官移植
a. 預防腎臟、肝臟、心臟、心肺、肺臟及胰臟之同種異體移植手術後的排斥反應。
b. 治療先前接受其它免疫抑制劑治療之患者的移植排斥反應。
骨髓移植
a. 預防骨髓移植手術後的排斥反應。
b. 預防及治療移植反宿主疾病。
非移植適應症
內因性葡萄膜炎
a. 活動性有失明危險的中部或後部之非感染性葡萄膜炎,且使用傳統療法證實無效或導致無法忍受之副作用者。
b. 併有復發性視網膜發炎現象之Behcet葡萄膜炎。
腎病症候群
以類固醇治療無效或對類固醇有依賴性的腎病症候群的成人與孩童, 由於腎小球病變如腎臟組織的極小變化、集中與部份的腎小球細胞壁硬化、或膜性腎小球性腎炎,可使用新體睦使之緩和且維持。且亦可維持 類固醇所引致之緩和,將類固醇停用。
類風濕性關節炎
用予治療嚴重、活動性的類風濕性關節炎。
乾癬
用以治療那些對傳統療法無效或不適合的乾癬病患。
異位性皮膚炎
新體睦可適用於治療需要系統性全身療法之嚴重異位性皮膚炎病患。
劑量和用法
劑量
應將新體睦的每日總劑量分成兩次給藥。
移植
器官移植
新體睦之起始劑量為每公斤體重10-15毫克,應於移植手術前12小時內,分成兩次給藥;並於手術後每日投予相同劑量,持續1-2週。然後應根據ciclosporin的血中濃度而將劑量逐漸降低至每日每公斤體重2-6毫克分兩次投與的維持劑量。
當新體睦與其它的免疫抑制劑併用時(例如與皮質類固醇併用,或與其它2-3種藥物併用),可使用較低的劑量(例如於開始治療時,口服投予每日每公斤體重3-6毫克的劑量分兩次投與)。
如果使用生體睦靜脈輸注濃縮液,建議劑量大概是新體睦適當劑量的三分之一,而且建議讓病患越早採用口服療法越好。
骨髓移植
應於移植手術的前一天投予第一劑,在大多情形下, 最好使用靜脈輸注的方式給藥,建議劑量為每日每公斤3至5毫克。在轉換以口服劑型維持治療前,以此劑量持續輸注從剛做完移植手術最高到兩週。新體睦口服劑型維持治療劑量為每日每公斤體重12.5毫克分兩次投與。
此維持劑量應持續投予3個月(最好是6個月),並於移植手術後一年內,將劑量逐漸降低至零。如果一開始就用新體睦治療病患,建議劑量為每日每公斤體重12.5-15毫克, 於移植手術的前一天分兩次投與。
對可能減弱吸收能力的胃腸疾病患者,可能必須投予較高劑量新體睦或以靜脈輸注方式給藥。
應將每日總劑量分成兩次給藥(早晚各服一劑)。
中斷投予生體睦療法之後,某些病患可能會發生移植物抗宿主疾病,但在重新給藥之後,通常還是可以產生治療反應。對於輕度慢性的移植物抗宿主疾病,應以低劑量新體睦來治療。
非移植適應症
內因性葡萄膜炎
為誘導緩解作用,建議起始劑量為每日每公斤體重5毫克,分成兩次,口服給藥;持續治療至葡萄膜發炎現象減退且視力改善為止。對不易產生療效的病例,可短暫地將劑量增加至每日每公斤體重7毫克。
為加速解除或抑制急性發炎的症狀及(或)當單獨使用新體睦無法產生足夠的療效時,可於新體睦之外加入一個全身作用性類固醇(例如每日每公斤體重0.2-0.6毫克的prednisone)。若於治療三個月後,病情未獲改善,則應停用新體睦。
為達到初步的緩解或消解眼睛發炎症狀,如果單獨以新體睦治療無法有效的控制症狀可添加皮質類固醇來治療,如用每日每公斤體重0.2至0.6毫克的Prednisone或等效價之皮質類固醇。
維持性治療時的劑量應緩慢的降低至最低有效劑量;於症狀緩解期間,不應超過每日每公斤體重5毫克。
腎病症候群
為誘導緩解作用,建議劑量為成人每日每公斤體重5毫克,孩童6毫克分成兩次,口服給藥。除了在有蛋白尿但腎功能正常的病患外、在腎功能不全的病患,起始劑量不應超過每日每公斤體重2.5毫克。
如果新體睦單獨投與效果不能令人滿意,特別是類固醇治療無效的病患,建議新體睦併用低劑量的口服皮質類固醇。
若使用新體睦3個月後無效者,應予以停藥
治療劑量需依照療效(蛋白尿)與安全性(血清肌酐酸濃度)個別給予調整。但不應超過成人每日每公斤體重5毫克,孩童6毫克的劑量。
維持性治療時的劑量應緩慢的降低至最低有效劑量.
類風濕性關節炎
前6週之治療的建議劑量為每日每公斤體重3毫克,分成兩次,口服給藥。如果認為臨床療效不足,可於耐受性允許的狀況下,逐漸增加每日劑量,但不應該超過每公斤體重5毫克。要達到最大的療效、新體睦療程需要持續長達12週。
若於3個月後仍未出現明顯的治療反應時應停止治療。維持性治療時,必須根據患者的耐受性,個別進行劑量調整。新體睦可與低劑量皮質類固醇及(或)非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)合併投予。
對於持續治療的劑量,需依照病患耐受性個別給予調整。
新體睦可合併投與低劑量的皮質類固醇且/或非類固醇消炎止痛藥。對於單獨使用Methotrexate療程反應不佳的病患,新體睦也可以合併投與每週低劑量的Methotrexate。新體睦起始劑量為每日每公斤體重2.5毫克、分成兩次給藥,並依照病患耐受性允許來增加治療劑量。
乾癬
因為症狀多變化、所以治療需依照個人狀況而定。為誘導緩解作用,建議起始劑量為每日每公斤體重2.5毫克分成兩次,口服給藥。如果治療超過一個月狀況仍然沒有改善,可以逐漸增加每日治療劑量,但不應超過每公斤體重5毫克。對以每日每公斤體重5毫克持續治療六週乾癬病灶仍無有效改善的病患、或有效劑量超過目前公認安全規範的病患,應該停止使用。
對於症狀需要迅速改善的病患,起始劑量可調整至每日每公斤體重5毫克。一旦達到令人滿意的反應,可能需要停止投與新體睦,並且如果症狀隨後復發,可以重新投與新體睦當初有效的劑量即可控制。在某些病患,必需要持續的維持治療。
維持性治療時的劑量應依個人狀況緩慢的降低至最低有效劑量,而且不應超過每日每公斤體重5毫克。
異位性皮膚炎
因為症狀多變化、所以治療需依照個人狀況而定。建議劑量範圍從每日每公斤體重2.5到5毫克、分兩次口服投與。如果每日每公斤體重2.5毫克的起始劑量經過兩週的治療仍然無法達到令人滿意的反應,則每日劑量必須迅速的增加到最高每公斤體重5毫克。在非常嚴重的情況,以每日每公斤體重5毫克的起始劑量比較可能對疾病達到迅速且適當的控制。一旦達到令人滿意的反應,劑量需逐漸減少,而且如果可能、應該停止投與新體睦,並且如果症狀隨後復發,可以重新投與新體睦當初有效的劑量即可達到控制的效果。在某些病患,必需要持續的維持治療。隨後的症狀復發可以新體睦下一個療程得到控制。
雖然8週的療程足夠可以得到症狀的清除,長達一年的療程已顯示有效性與良好的耐受性,提供了下列監測的規範。
從生體睦轉換成新體睦
現有資料顯示,由生體睦轉換成相同劑量之新體睦時,仍可於全血中產生程度相當的Ciclosporin最低血中濃度; 然而許多患者可產生較高的峰值濃度(Cmax)及血中藥物總含量(AUC),且有少數病例的升高程度極為明顯,足以產生臨床上的意義。這些升高的程度與患者先前所使用之生體睦劑型的ciclosporin吸收程度差異有密切的關聯;已知不同劑型之生體睦的生體可用率有很大的差異。
因對ciclosporin吸收不良或吸收不穩定,以至最低血中濃度變化無常或須以極高劑量之生體睦治療的患者(例如,囊胞性纖維症患者、膽汁鬱滯或膽汁分泌量減少的肝臟移植病患、兒童、某些腎臟移植病患),在轉換成使用新體睦之後,可產生顯著的改善。因此、這類患者在從生體睦轉換成使用相同劑量的新體睦之後,生體可用率提高的程度比一般所觀察大,因此,應調降新體睦的劑量,以達到最低血中濃度的目標值。
必須特別強調的是,新體睦的Ciclosporin吸收度差異性較小,且其Ciclosporin最低血中濃度與血中含量(依據血中藥物總含量計算而得的)之間的關係要比生體睦來得密切;因此,在監測藥物治療的最低血中濃度時可以作為一個較一致且可信的參數。
當由生體睦轉換為新體睦時,可能會導致血中藥物含量增加,因此,必須觀察下列步驟:
開始以新體睦治療移植病患時,應投予和生體睦相同的劑量。在轉換使用新體睦後的前4-7天,應主動監測全血中的最低藥物濃度;此外,在轉換後的前兩個月期間,亦須監測其臨床安全參數,例如血清肌酸酐及血壓;若Ciclosporin血中最低濃度值落在治療範圍之外且(或)任一安全參數發生惡化時,應視情況調整劑量。
開始以新體睦治療非器官移植病患時,應投予和生體睦相同的劑量。在轉換劑型後第二週、第四週與第八週需監測病患血清肌酸酐濃度及血壓。如果血清肌酸酐濃度及血壓明顯的超過轉換前或如果超過一次比早先以生體睦治療時血清肌酸酐濃度增加超過30%時,必須要減少治療劑量(請參閱”更多的注意事項”)。如果產生意外的毒性或Ciclosporin失效,需檢測血中最低濃度。
用法
以下所建議的口服與靜脈投與劑量只是做為參考。生體睦靜脈輸注用濃縮製劑的建議劑量約為口服投與劑量的三分之一。定期監測ciclosporin的血中濃度是必需的,這可以單株抗體為基礎的放射免疫測定法(RIA)進行檢測。所檢測出的結果可為個別病患實際所需達到標的濃度之劑量參考。
口服投與
應將新體睦的每日劑量分成兩次給藥
膠囊應整粒吞服
口服液可被稀釋、在服用口服液前最好是與柳橙汁或蘋果汁,然而也可依個人喜好用其他清涼飲料稀釋。需要充分攪拌。由於可能會與需要P-450的酵素系統互相干擾、應避免用葡萄柚汁來稀釋。注射器應避免接觸到稀釋液體,如果需要清潔注射器、不要沖洗只要用乾紙巾擦拭外部即可(請參閱使用與操作說明)。.
靜脈內投與
輸注液所適用的容器類型請參考” 不相容性”一節。
因為有過敏性反應的危險、應該在無法口服服用的病患才可以使用生體睦靜脈輸注濃縮液。在這類病患應儘早轉換成服用口服劑型 。
輸注液應該與生理食鹽水或5%葡萄糖液以1:20到1:100的比例稀釋,並以大約超過 2到6小時的時間緩慢的進行靜脈內輸注。稀釋後的輸注液超過24小時就必須拋棄。.
使用於老年病患
生體睦使用於老年人的經驗仍相當有限,但在建議劑量治療下沒有特殊的問題發生。
使用於孩童病患
生體睦使用於孩童的經驗仍相當有限。無論如何、從一歲就開始接受生體睦標準劑量治療的孩童並沒有出現特別的問題。在一些試驗中,用生體睦治療小兒病患需要高於治療成人所需要的每公斤體重劑量、而且耐受性良好。
禁忌症
對ciclosporin過敏;當使用生體睦靜脈輸注濃縮液時對 polyoxyethylated蓖麻油過敏。
使用時的特殊警告事項與特殊注意事項
只有具備免疫抑制療法使用經驗及可施行必要之定期檢查(全身體檢、血壓檢查、檢驗事檢查)的醫師才能處方新體睦。接受本劑治療之移植手術患者,應在檢驗與醫療設備齊全的醫院來進行治療,而負責持續追蹤治療的醫師也應瞭解適當照料病患所需的各種資料。
只有具備免疫抑制療法使用經驗的醫師及可以提供足夠的持續追蹤、包括定期的全身體檢、測量血壓、和對檢驗室控制安全參數才可處方新體睦和生體睦靜脈輸注濃縮液。接受本劑治療之移植手術患者,應在檢驗與醫療設備齊全的醫院進行治療,而負責持續追蹤治療的醫師也應瞭解適當照料病患所需的各種資料。
生體睦靜脈輸注濃縮液含 polyoxyethylated 蓖麻油、曾有報告指出靜脈投與後引起過敏反應。這些反應包括上胸與臉部潮紅、非心原性肺水腫、急性呼吸窘迫、呼吸困難、哮鳴、血壓變化與心跳過速。因此對那些之前接受過靜脈注射或輸注含有polyoxyethylated蓖麻油的藥品調劑(如藥品調劑中含有 CremophorR EL)而有過敏的傾向的病患需要特別謹慎。因此當病患開始輸注生體睦靜脈輸注濃縮液後需持續觀察至少30分鐘以及之後頻繁的定時觀察。如果過敏反應發生,需停止輸注。1:1000 的腎上腺素水溶液與氧氣供應需準備於病床旁。在使用生體睦靜脈輸注濃縮液前預防性投予抗組織胺劑(H1 + H2 阻斷劑) 也曾有效的被使用於預防過敏性反應的發生。
如同其他免疫抑制劑,ciclosporin會升高罹患淋巴瘤與其他惡性腫瘤的危險,特別是皮膚方面的腫瘤。這種危險性升高的現象似乎和免疫抑制作用的程度及持續時間有關,而和使用何種特定藥物無關。因此,涵蓋多種免疫抑制劑的治療方式應謹慎使用,因為可能會導致淋巴增生性疾病和器官腫瘤,有些並曾出現死亡的報告。
和其它免疫抑制劑一樣,cyclosporin會使患者容易受到細菌、黴菌、寄生蟲及病毒的感染,通常是伺機性的病原體。由於可能會導致死亡,故應採取有效的預防及治療策略,特別是對長期接受多重免疫抑制療法的患者。
在以生體睦治療的最初幾週期間,血清中肌酸酐與尿素的含量可能會升高,這是一種常見並可能相當嚴重的併發症。這些官能性變化具有劑量依賴性及可逆性,通常只要劑量降低便會恢復正常。在長期治療期間,有些患者可能會發生腎臟組織改變的現象(如間質性纖維化);對接受腎臟移植手術的患者,必須將這些變化和慢性排斥所引發的變化予以區別。新體睦也可能會導致具有劑量依賴性及可逆性的血清膽紅素升高現象,偶爾也會導致肝臟酵素升高。因此必須密切監視這些用以評估腎功能和肝功能的指數。當這些指數有異常時,可能必須降低使用劑量。
最好使用專一性單株抗體(原形藥物的測量)來測定全血中的ciclosporin含量;或者也可以選用高效液相層析法(HPLC)來測定原形藥物的含量。分析血漿或血清時,應定標準分離方法(時間及溫度)。對肝臟移植的病患,開始時應單獨使用專一性單株抗體,或同時使用專一性與非專一性的抗體來監測血中含量,以確定免疫抑制的程度是否恰當。
必須記住,血液、血漿或血清中的ciclosporin含量,只是眾多影響病患臨床狀況之因子中的一個,因此,應配合全面的其它臨床與生化學參數,作為一種治療劑量的指南.
於新體睦治療期間應定期監測血壓;萬一發生高血壓的現象時,應採取適當的抗高血壓療法。
由於曾有少數報告指出生體睦會引發輕微而可逆的血脂上升現象,因此建議於開始治療前及治療一個月後應進行血脂檢測。萬一出現血脂上升的現象,應限制脂肪類食物的攝取量,可能的話並應考慮降低劑量。
Ciclosporin會提高發生高血鉀症的危險性,特別是對腎功能不良的患者。將ciclosporin和保鉀利尿劑、血管收縮素轉化?抑制劑、血管收縮素II接受體拮抗劑及含鉀藥物併用,以及用於治療使用高鉀飲食的患者時也應謹慎。建議於這些狀況下應控制血鉀濃度。
Ciclosporin會提高鎂的廓清率。這可能會導致症狀性的低血鎂症,特別是在移植手術的前後期間。因此,建議於移植手術的前後期間控制血清中的鎂濃度,特別是在有神經症狀/徵兆的情況下。如果認為有需要,可以補充鎂。
用於治療合併有高尿酸血症的患者時須謹慎使用。
非器官移植適應症其他的特殊注意事項
對於腎功能不全的病患(除了允許有一定程度腎功能不全的腎病症候群病患),如有無法控制的高血壓、無法控制的感染或任何種類的惡性腫瘤皆不可以服用 ciclosporin。
內因性葡萄膜炎其他的的特殊注意事項
既然新體睦會減弱腎功能,所以有必要經常檢測腎功能,而且如果超過一次血清肌酸酐值持續高於底線30%時就 必須減少25-50%劑量的新體睦。即使病患的生化檢驗數值能在正常範圍時都適用此建議。
腎病症候群其他的特殊注意事項
既然新體睦會減弱腎功能,所以有必要經常檢測腎功能,而且如果超過一次血清肌酸酐值持續增加至高於底線30%時就必須減少25-50%劑量的新體睦。對於腎功能不正常底線的病患應該從每日每公斤體重2.5毫克的劑量開始治療並且必須要非常小心的監測。
在某些病患,因為腎病症候群本身就有相關的腎功能變化,所以要察覺新體睦所引起的腎功能障礙非常困難。這說明為何在極少數的病例中,即使血清中肌酸酐沒有增加,也曾發現與新體睦有關的結構性腎臟病變。對於新體睦療法持續超過一年且對類固醇有依賴性的病患,應該考慮使用腎臟組織切片檢查腎病變的細微變化。
對於以免疫抑制劑治療的腎病症候群病患(包括生體睦),偶爾有報告指出會發生惡性腫瘤 (包括霍奇金氏 淋巴瘤)。
類風濕性關節炎其他的特殊注意事項
既然新體睦會減弱腎功能,治療前至少須經兩次的測量來確立可靠的血清肌酸酐基底線,而且在治療期間前三個月需每兩週一次檢測血清肌酸酐值,以後每月一次檢測。經過六個月的療程後,需依照疾病的穩定度、合併的治療藥物與共存的疾病每四到八週一次來檢測血清肌酸酐值。當新體睦治療劑量增加或開始並用非類固醇消炎藥或非類固醇消炎藥治療劑量增加時必須更加頻繁監測血清肌酸酐的濃度。
如果超過一次血清肌酸酐值持續增加至高於底線30%時就必須減少新體睦的劑量。如果血清肌酸酐值增加值高於50%時,必須要強制減少50%的劑量。即使病患的生化檢驗數值能在正常範圍都適用此建議。如果在一個月內減少劑量仍無法降低血清肌酸酐的濃度就必須要停止新體睦的治療。
以新體睦治療期間發生高血壓經投與適當降血壓藥物仍無法控制時,必須要停止新體睦的治療。
如同長期使用其他免疫抑制劑療法一樣,必須記住會增加淋巴增生疾病的風險。當新體睦併用methotrexate 治療時,需要特別謹慎觀察。
乾癬其他的特殊注意事項
既然新體睦會減弱腎功能, 治療前至少須經兩次的測量來確立可靠的血清肌酸酐值的基底線,而且在治療期間前三個月需每兩週一次檢測血清肌酸酐值。之後、如果肌酸酐值能維持穩定,需每月檢查一次。如果血清肌酸酐濃度檢測值增加而且持續增加高於基底線30%超過一次時,必須要減少新體睦25-50%的劑量。即使病患的生化檢驗數值能在正常範圍都適用此建議。如果在一個月內減少劑量仍無法降低血清肌酸酐的濃度時就必須要停止新體睦的治療。
以新體睦治療期間發生高血壓經投與適當降血壓藥物仍無法控制時,必須要停止新體睦的治療。
老年病患只有在出現失去行為能力的?癬時才可以使用,而且需要特別小心監測腎功能。
服用ciclosporin之乾癬病患,
如同使用其他傳統的免疫抑制劑療法一樣,?癬病患使用ciclosporin治療,曾有報告指出會發生惡性腫瘤(特別在於皮膚部位)。非典型?癬所引起的皮膚損傷 但懷疑惡性腫瘤或其前兆時,在開始新體睦療法前,應該做組織切片檢查確認。患惡性腫瘤或其前兆引起皮膚變化的病人,只有在經過對皮膚損害做出適當治療後、或沒有其他成功的療法可供選擇時才可以用新體睦來進行治療。
在一些以生體睦進行治療的病患曾發生淋巴增生的疾病,迅速停藥即可獲得控制。
服用新體睦的病患不應該同時接受紫外線B的照射或PUVA 光化學療法。
異位性皮膚炎其他的特殊注意事項
既然新體睦會減弱腎功能,治療前至少須經兩次的測量來確立可靠的血清肌酸酐值基底線,而且在治療期間前三個月需每兩週一次檢測血清肌酸酐值。之後、如果肌酸酐值能維持穩定,需每月檢查一次。如果血清肌酸酐濃度檢測值增加而且持續增加高於基底線30%超過一次時,必須要減少新體睦25-50%的劑量。即使病患的生化檢驗數值能在正常範圍都適用此建議。如果在一個月內減少劑量仍無法降低血清肌酸酐的濃度就必須要停止新體睦的治療。
以新體睦治療期間發生高血壓經投與適當降血壓藥物仍無法控制時,必須要停止新體睦的治療。
目前為止以新體睦治療孩童異位性皮膚炎的經驗仍然十分有限,因此並不建議在此類病患族群使用。
老年病患只有在出現失去行為能力的異位性皮膚炎時才可以使用,而且需要特別小心監測腎功能。
良性的淋巴結病變通常與異位性皮膚炎突然發作有關聯,但總是自然的消失或因疾病的狀況而改善。以ciclosporin 治療時發現淋巴結病變的病患需要定期的監測。任憑疾病狀況獲得改善後淋巴結病變依然存在時,應該謹慎的進行組織切片檢查以確認排除淋巴瘤的可能性。
在以新體睦開始治療之前應該先排除進展中的單純性皰疹感染,但除了產生嚴重的感染外,在治療的過程中如果發生感染並不需要因此而停藥。
皮膚感染黃金葡萄球菌並不是新體睦療法的絕對禁忌症,但須投與適當的抗生素來控制病情。已知口服紅黴素可能會增加ciclosporin的血中濃度(參看”交互作用”)應避免使用,或如果沒有其他的替代品時,建議要密切的監測ciclosporin的血中濃度、腎功能及 ciclosporin的副作用。
以潛在的皮膚腫瘤風險來看,必須警告服用新體睦的病患避免過度未經隔離的日曬,同時不應該同時接受紫外線B的照射或PUVA 光化學療法。
交互作用
食物交互作用
曾有報告指出與含高脂肪肉類或葡萄柚汁併服時,會增加ciclosporin的生體可用率。
藥物交互作用
在報告顯示會與ciclosporin發生交互作用的許多藥物中,其交互作用相當顯著且被認為會造成臨床影響的藥物詳列於下。
有各種不同的藥物中,已知會因抑制或誘發和ciclosporin之代謝相關的酵素(尤其是細胞色素P450酵素)而使血漿或全血中的ciclosporin濃度升高或降低。
會使ciclosporin濃度降低的藥物:
Barbiturates, carbamazepine, phenytoin; nafcillin, sulfadimidine i.v.; rifampicin; octreotide; probucol; orlistat; hypericum perforatum (St. John’s wort); troglitazone; ticlopidine
會使ciclosporin濃度升高的藥物:
巨環類抗生素(主要為紅黴素與clarithromycin );ketoconazole、fluconazole、itraconazole;diltiazem、nicardipine、verapamil;metoclopramide;口服避孕藥;danazol;methylprednisolone (高劑量);allopurinol;amiodarone;膽酸及其衍生物;蛋白?抑制劑。
其它相關藥物交互作用
將ciclosporin和其它會顯現腎毒性協同作用的藥物併用時應小心,這些藥物包括:aminoglycosides (包括gentamycin、tobramycin)、amphotericin B、ciprofloxacin、vancomycin、trimethoprim (+ sulfamethoxazole);非類固醇抗發炎藥(包括diclofenac、naproxen、sulindac);melphalan
於ciclosporin治療期間,接種疫苗的效果可能會減低;應避免使用活性減毒疫苗。
和單獨使用ciclosporin相比較,將nifedipine和ciclosporin同時投予可能會提高齒齦增生的速率。
將diclofenac和ciclosporin併用時,曾發現會導致diclofenac的生體可用率明顯升高,並可能造成可逆性的腎功能損害。Diclofenac之生體可用率升高的現象可能是導因於其高首渡效應降低的緣故。若是將首渡效應低的非類固醇抗發炎藥(如乙醯水楊酸)和ciclosporin併用,其生體可用率應該不會升高。
Ciclosporin也可能會降低digoxin、colchicine、lovastatin、pravastatin、simvastatin、atorvastatin和prednisolone的廓清率,因而引發digoxin毒性,或因使colchicine、lovastatin、pravastatin、 simvastatin和atorvastatin的效力增強而引發肌肉毒性,包括肌肉疼痛與衰弱、肌炎,偶爾也會導致橫紋肌溶解症。
建議
若因無法避免而須併用已知會和ciclosporin發生交互作用的藥物時,應遵循下列基本建議:
在併用可能顯現腎毒性協同作用的藥物期間,應嚴密監視腎功能(尤其是血清肌酸酐值)。如果發生明顯的腎功能損害,應降低併用藥物的劑量,或改用其它治療藥物。
已知會降低或升高ciclosporin之生體可用率的藥物:對移植病患,應經常檢測ciclosporin的濃度,必要時並應調整ciclosporin的劑量,特別是在開始使用或停用併用藥物的時候。對非移植病患,是否應監測ciclosporin的血中濃度仍然存疑,因為這類患者的血中濃度與臨床作用間的關聯性尚未完全確立。當併用已知會升高ciclosporin濃度的藥物時,經常評估腎功能及小心監視與ciclosporin相關的副作用可能要比檢測血中濃度更為恰當。
對因使用ciclosporin而發生過齒齦增生之副作用的患者,應避免併用nifedipine。
併用已知會經過高度首渡代謝作用的非類固醇抗發炎藥時(例如diclofenac),其投予劑量應低於未併用ciclosporin之患者所使用的劑量。
將digoxin、colchicine、lovastatin、pravastatin、simvastatin或atorvastatin和ciclosporin同時使用時,須進行嚴密的臨床觀察,以便能夠及早發現此藥物的毒性表徵,然後再據以降低其劑量或停藥。
懷孕及授乳:
動物研究顯示ciclosporin並不具致畸性。不過,將生體睦用於孕婦的經驗仍相當有限。獲自器官移植患者的資料顯示,和其它免疫抑制療法相比較,生體睦並不會使妊娠之過程與結果出現不良反應的危險性更為升高。應只有在潛在效益超越潛在危險性的情況下,才可在懷孕期間使用生體睦。
Ciclosporin會移行進入乳汁中。接受生體睦治療的母親不可餵哺母乳。
對駕駛及操作機械之能力的影響
目前並無任何有關新體睦對駕駛能力和機械操作能力之影響的資料。
不良反應
許多伴隨ciclosporin治療而發生的副作用都具有劑量依賴性,並且會隨劑量降低而恢復正常。在各種不同適應症中所發生之副作用的整體系列範圍大致相同;不過,在發生率和嚴重度方面則會出現差異。由於移植手術後所需要的起始劑量較高,進行維持治療的時間也較長,因此,移植病患之副作用的發生頻率與嚴重度通常都要高於因其它適應症而接受治療的患者。
發生頻率之評估值:極常見d10%;常見d1%至<10%;不常見d0.1%至<1%;罕見d0.01%至<0.1%;極罕見<0.01%。
腎臟
極常見:腎功能不良(見“使用時的特殊警告事項與特殊注意事項” )。
心血管系統
極常見:高血壓。
神經系統
極常見:震顫、頭痛。
常見:感覺異常。
不常見:腦病變徵象,如痙攣、意識混淆、定向障礙、反應性減低、焦躁不安、失眠、視覺障礙、皮質性失明、昏迷、輕癱、小腦性共濟失調。
罕見:運動性多發性神經病變。
極罕見:視神經盤水腫包括乳頭狀水腫,合併良性顱內高血壓引發之可能的視覺障礙。
胃腸道及肝臟
常見:厭食、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、齒齦增生、肝功能不良。
罕見:胰臟炎。
代謝
極常見:高血脂症。
常見:高尿酸血症、高血鉀症、低鎂血症。
罕見:高血糖。
肌肉骨骼系統
常見:肌肉痙攣、肌痛。
罕見:肌肉無力、肌病。
造血系統
不常見:貧血、血小板減少症。
罕見:微血管病變性溶血性貧血、溶血性尿毒症候群。
皮膚及附屬組織
常見:多毛症。
不常見:過敏性皮膚疹。
全身
常見:疲倦。
不常見:水腫、體重增加。
內分泌系統
罕見:月經困難、女樣男乳症。
過量
Ciclosporin口服的致死劑量(LD50) 於小鼠為2329毫克/公斤,大鼠為1480毫克/公斤及兔子為> 1000 毫克/公斤。靜脈注射的致死劑量(LD50) 於小鼠為148毫克/公斤,大鼠為104毫克/公斤及兔子為46 毫克/公斤。
目前並無新體睦急性過量的相關經驗。可能會發生腎衰竭,終止用藥即可緩解。若發生時應採取一般性的支持性療法。無特定的方法可將其排除,包括洗胃、透析法或活性碳血液灌注法都不能將ciclosporin完全地自體內清除。
藥效學
Ciclosporin(亦稱為cyclosporin A)為含有11個胺基酸的環狀多胜月太,是一種強效的免疫抑制劑。動物實驗顯示,當進行皮膚、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸或肺臟的同種異體移植時,ciclosporin可延長這些器官的存活時間。Ciclosporin可抑制細胞性免疫反應的發生,這些反應包括:同種異體免疫、延遲性皮膚過敏、實驗性過敏性腦脊髓炎、Freund氏佐劑性關節炎、移植物抗宿主疾病(GVHD)、以及T細胞依賴性抗體的產生。於細胞方面,Ciclosporin也會抑制淋巴激素(lymphokines)的生成與釋出,包括白血球間素2(白細胞介素2; T細胞成長因子,TCGF)。ciclosporin可阻斷在細胞週期G0期或G1初期的未活化淋巴球,並能抑制因接觸抗原而活化之T細胞所釋出的淋巴激素。現有的證據均顯示,ciclosporin對淋巴球的作用具有專一性及可逆性。其與細胞抑制劑(cytostatic agents)的不同之處在於:ciclosporin並不會抑制造血功能,也不會影響吞噬細胞的功能。因此,相較於使用其它免疫抑制療法的病患,以生體睦治療的病患較不易受到感染。
生體睦已可成功地應用於治療與預防人體器官移植或骨髓移植時所發生的排斥反應及GVHD;對一些已知或可能為自體免疫反應所引起的症狀,生體睦也能產生治療效益。
新體睦是一種根據微粒乳化(microemulsion)原理製成的ciclosporin新配方;微粒乳化可以減少患者間的藥物動力學差異性,產生更為穩定的吸收作用,使體內藥物含量與劑量呈線性關係,並且較不受食物的影響。此新配方是一種可產生微粒乳化反應的前驅濃縮物,藥物動力學研究與臨床試驗顯示,其血中最低濃度與體內ciclosporin含量間的相互關係遠優於傳統的新體睦。此新配方只要與(飲料或胃液中的)水接觸形成溶液,便可立即產生微粒乳化反應。
藥物動力學
當給予新體睦,新體睦相較於傳統的生體睦可提供劑量與體內ciclosporin含量(AUC0)間較佳的線性關係,吸收較穩定,且較不受食物及日夜生理節奏的影響;且其在患者間的藥物動力學差異性較小,血中最低濃度與體內ciclosporin總量(AUC0)間的相互關係也較佳。因此,服用新體睦的時間不必再考慮餐點的影響。且新體睦提供一整天較穩定的ciclosporin濃度且日復一日規律的維持。
新體睦軟膠囊與新體睦口服溶液具生體相等性。現有的資料顯示,以1:1轉換生體睦(Sandimmun)為新體睦(Sandimmun Neoral)時,仍可產生程度相當且維持在治療範圍內之目標值(也就是較低值)的最低血中濃度。與生體睦(達最高濃度的時間1-6小時)比較,新體睦的吸收更快(達最高濃度的時間提前了1小時,平均最高血中濃度提高了59%),而展現其生體可用率平均提高了29%。
Ciclosporin主要分佈於血管外的空間中。於血液中,血漿中的分佈比例為33-47%,在淋巴球中為4-9%,在顆粒性白血球中為5-12%,在紅血球中為41-58%。在血漿中,約90%會與蛋白質(主要是脂蛋白)結合。
Ciclosporin會大量的經生物轉化形成約15種代謝物。並無單一的主要代謝途徑。主要經由膽汁排除,只有6%的口服劑量會經由尿液排除;只有0.1%的原形藥物由尿液排除。
Ciclosporin的最終半衰期數據,隨使用方法與研究對象的不同,而有相當大的差異;其最終半衰期範圍可由健康志願者的6.3小時,乃至嚴重肝臟疾病患者的20.4小時。
賦形劑
新體睦膠囊
膠囊內含: dl–恁Vtocopherol, absolute ethanol, propylene glycol, corn oil–mono–di–triglycerides, polyoxyl 40 hydrogenated蓖麻油。
膠囊: Iron oxide black (25和 100毫克膠囊),二氧化鈦,甘油85%, 丙烯甘油, 明膠。
新體睦口服溶液
dl–恁Vtocopherol, absolute ethanol, propylene glycol, corn oil-mono–di–triglycerides, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil.
不相容性
生體睦靜脈輸注濃縮液(Sandimmun concentrate for i.v. infusion)中所含的polyoxyethylated蓖麻油會使鄰苯二甲酸鹽自聚氯乙烯(PVC)中分解出來。若可能輸注液應使用玻璃容器。當使用塑膠容器代替玻璃瓶來進行輸注時,這些容器應符合人體血液製劑用滅菌塑膠容器與歐洲藥典中之’血液製劑塑膠容器’的規範。容器和封口應完全不含矽油及脂質。
貯存特別注意事項
新體睦膠囊應貯存於25℃以下的室溫中。偶爾溫度上升至30°C並不影響本品的品質。
新體睦膠囊需置於原鋁箔包裝中直到需要服用時才可剝開,當打開鋁箔,可聞到特定的氣味。這是正常的且並非顯示膠囊有任何不正常。
新體睦口服溶液應應在開封後2個月內使用完畢,且應貯存於15-30℃,最好不要長時間放置於20℃以下的溫度中,因所含的天然油脂在低溫下可能會凝固。在20℃以下的溫度中,可能會變成膠狀,但在溫度達30℃時此變化會恢復正常。
可能仍會有輕微的結塊或微量的沉澱,但此現象對療效、安全性或所附之吸管取藥量的正確性並不會有任何的影響。
注意:新體睦製劑外盒上所印製的有效日期(=EXP)之後即不應再使用。
使用與放置說明
注意:新體睦應置於兒童不可觸及與看見之處。
膠囊
在未準備使用前,不應將膠囊自鋁箔包裝中取出。
膠囊需整顆吞服。
口服溶液
首次使用之指示
1. 拿起塑膠蓋。
2. 將封環完全撕開。
3. 移開黑色瓶塞,並予以丟棄。
4. 推壓白色瓶塞將吸管裝置緊密地推入瓶頸中。
5. 將吸管式針筒插入白色瓶塞中。
6. 吸取處方所示容量的溶液。
7. 在將取得處方劑量之溶液的針筒自瓶中移出前,應將針筒的推進器反覆推入抽出數次,以便排除任何的大氣泡。些許細小的氣泡並不重要劑量並不會受到影響。
8. 使用後,只須以乾燥的紙巾擦拭針筒的外部即可,然後再將吸管式針筒放回盒中。白色瓶塞與吸管均應留在瓶中。以所附的瓶蓋將瓶口蓋緊。
接續使用
重複上述步驟5之後的步驟。
衛署藥輸字第 號