| 史帝芬-強生氏徵候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) 蔡呈芳醫師 www.DrSkin.com.tw 史帝芬-強生氏徵候群及中毒性表皮壞死鬆解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)都是棘手且可能危及生命之藥物不良反應。中毒性表皮壞死鬆解症和史帝芬-強生氏徵候群最大區別在於皮膚脫落程度的差異，若皮膚脫落面積低於體表面積的10%則為史帝芬-強生氏徵候群；超過30%則為中毒性表皮壞死鬆解症；若介於10-30%者則其為兩者之混合症狀(Archives of dermatology 129 (1): 92-6.1993)。另外在組織切片上，史帝芬-強生氏徵候群的發炎現象較為明顯。 史帝芬-強生氏徵候群的發生率非常罕見，每年每百萬人約有1-6個病例出現；中毒性表皮壞死鬆解症發生率更低，每年每百萬人約有0.4-1.4個病例出現，史帝芬-強生氏徵候群之成人男女發生比率約2:1；毒性表皮壞死鬆解症約0.5-0.7:1，好發於成年人，特別是年齡大於30歲及65歲以上之老年人，小孩發生率較成年人低；曾有水痘病史、骨髓移植、腦部腫瘤或頭部外傷開刀者，比一般人口有較高機率在使用某些特定藥物時造成史帝芬-強生氏徵候群的發生。 多數的史帝芬-強生氏徵候群是因藥物引起，少部分是因疾病感染（如第ㄧ和第二型單純犂疹病毒、AIDS或黴漿菌感染）或感染過程中為了控制感染症狀而使用易引起皮膚過敏反應之藥物，如磺氨病例報告Risperidone引起史帝芬-強生氏徵候群之探討。 有超過100種不同的藥物曾被報告會引起史帝芬-強生氏徵候群，常用藥品中以磺胺類(sulfonamides)抗生素、芳香環類抗癲癇劑、盤尼西林類(penicillins)抗生素、非類固醇鎮痛消炎藥NSAIDs及降尿酸藥物allopurinol最為常見。在抗癲癇劑中carbamazepine (CBZ), lamotrigine (LTG), phenobarbital (PHB), phenytoin (PHT), 或 valproic acid (VPA) 都有不少報導，其中90%以上在63天內產生，但lamotrigine也有遲至半年發病者。每1萬新使用者中，有1到10人會產生。在lamotrigine報告中，用於癲癇附屬療法16歲以下發生率為0.8%，成人為0.3%。成人使用lamotrigine於雙極性疾患單一療法時發生率為0.08%，附屬療法時發生率為0.13%。 抗癲癇藥物是國人引起史帝芬-強生氏徵候群之最重要藥品，在國內藥害救濟資料中以phenytoin及carbamazepine最多，但valproic acid、phenobarbital、lamotrigine也有病例報告，對carbamazepine過敏者則有25%對新的oxcarbazepine也會過敏。但不同國家的引發藥物不同，歐洲NSAID為29%、sulfonamide 13%、phenobarbital 12%、carbamazepine只佔5%，但印度、新加坡馬來西亞的報告都是以carbamazepine為主，分別為19%、27.7%、35.7%。 phenytoin原本只限於確定癲癇病人，但在95.05.24公告中加入預防神經外科術後癲癇發作的適應症。其中HLA-B*1502 (12176BZP, P0288, $2000)與carbamazepine、oxcarbazepine引起之史帝芬-強生氏徵候群有關，此基因在亞洲人高(2.7~11.6%)，印度1-6%, 日本0.1%, 非洲0-3%, 白人低(~0.1%)，此基因在最近研究上與phenytoin, 及lamotrigine 也有關(2007 May Epilepsia 48/5, 1015-1018)，其中lamotrigine在小兒史帝芬-強生氏徵候群發生率為0.8%，比大人的0.3%為高，一般認為起始劑量高、增加劑量太快或合併sodium valproate都可能增加此藥物過敏率。HLA-B*5801 (12176BYP, P0289, $2000)則與allopurinol有關，但此基因所有人種都有(台灣10%- 15%, 非洲人2~4%, 歐洲1~6%, 亞洲印度人3~15%, 日本及韓國<1%,馬來人.5%，泰國7%),ALLOPURINOL 引起STEVENS-JONHSON SYNDROME者，台灣近100%為 B5801陽性，歐洲只有60%。通常發生在初次服藥後8週內易發生，已長期服用者反而不需擔心。其他報告指出會有史帝芬-強生氏徵候群發生的還有NSAIDs藥品，特別是屬於oxicam結構的藥物，包括tenoxicam (Tilcotil)、piroxicam (Feldene)及meloxicam (Mobic)，但其他NSAIDs如diclofenac及sulindac也會發生。一般而言長效型NSAIDs較易引起藥物疹。若病患先前曾使用某藥物引起嚴重皮膚學異常反應時，一般都會避免再度使用該藥物，但NSAIDs因彼此結構類似，常見有多發性藥物過敏現象，不同藥物引起相同副作用。 史帝芬-強生氏徵候群屬於遲發性藥物過敏反應，副作用通常發生在剛開始用藥物的1-3週。是因為藥物在代謝過程中產生毒性代謝物，是半抗原(haptens)，誘發產生不完全抗體，不完全抗體吸附至皮膚之角質細胞，引發一連串之免疫細胞毒性反應並釋放發炎性細胞激素如IL-1、TNFa、IL-6，而引起發燒、低白蛋白、貧血、白血球低下及表皮壞死現象。此種藥物之反應，受到遺傳體質(HLA-B1502)、免疫性疾病(如紅斑性狼瘡)及感染(AIDS)等三大因素的影響。 在臨床症狀上，初期病人會出現前驅症狀如發燒、咳嗽、疲倦、胸痛，有時會伴隨出現嘔吐、噁心症狀；約1-3週後病人的皮膚會開始出現疼痛及燒灼感，病灶一般全身各處均可出現，2、3天內迅速擴散，單一病灶呈現標靶的特殊病灶，也就是中央病灶較為暗紅，但嚴重時會局部呈現燙傷樣整片皮膚剝離，或是在看似正常皮膚處輕輕一碰就有整片皮膚剝離(Nikolsky sign)。初期有時不易診斷，常被當作水痘，但當出現至少兩處黏膜受損，就很容易確定是史帝芬-強生氏徵候群，侵犯的黏膜可包括口腔、腸道、眼睛、肛門、鼻黏膜等，其中以口腔黏膜受損最常見。多數患者由入院到出院需要3-5週，皮膚一般3週癒合，黏膜及皮膚摩擦、壓迫處受損回復較慢，約需5週，黏膜疼痛，會造成病人攝食及體液補充減少，史帝芬-強生氏徵候群死亡率約5%(也有(也有研究高達50%)，兩者混合型死亡率約10-15%。prostaglandin E receptor 3的基因多型性被報告與眼科併發症有關。 在診斷上，國際上目前通用標準為1993年所提出(Arch Dermatol. 1993 Jan;129(1):92-6.)，其中藥物病史及臨床經驗最為重要，只有不到5%患者找不出可疑藥物史，切片也能幫助確診，但較為耗時，最近歐洲也提出新的診斷標準，發表於 Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):60-8., ALDEN for SJS/TEN(Comparison of pharmacovigilance algorithms in drug hypersensitivity.)，以用藥後發作時間(5~28d +3. 29~56d +2. 1~4d +1.>56d -1)，停藥後發作<5個藥物半衰期為主要標準 主要鑑別診斷包括erythema multiforme, mycoplasma pneumonia induced rash and mucositis (MIMR), fixed drug eruption, AGEP 皮膚切片可以看到明顯的表皮壞死但角質層正常的現象，發炎細胞則為淋巴細胞與巨嗜細胞。螢光免疫分析則不會出現螢光免疫反應。至於抽血檢查一般無法當作診斷依據，但可排除其他可能及作為癒後參考。例如如果患者出現嗜中性白血球減少症時癒後較差。其它實驗數據異常包括白血球升高、紅血球沈降速率升高、貧血、淋巴球減少症、血小板減少症等。影響癒後因子包括年齡、脫落皮膚範圍、嗜中性白血球減少、BUN及內臟侵犯，評估指標包括一般性的SAPS(simplified acute physiology score )及SAPS 11，還有具專一性的SCORTEN。SCORTEN共7點，包括>40歲、合併癌症、心跳>40、初期侵犯>10%體表、BUN>10、血糖>140、HCO3<20，1-5(>=5)分之死亡率分別為3.2%、12.1%、35.3%、58.3%、90%。此數值一般在住院24小時內評估，但有研究指出第三天評估最準確， 但由第一到第五天的SCORTEN都與癒後有關。同樣的研究也指出延後住院對於患者癒後並無影響。(JID 2006;126:272-6) 史帝芬-強生氏徵候群及中毒性表皮壞死鬆解症，都有致死的可能，因此臨床使用易引起史帝芬-強生氏徵候群藥物時需格外小心，預先告知並提醒患者注意皮膚之變化，目前治療上以早期發現早期停用可疑用藥最為重要，除此多數只是症狀治療減少感染。史帝芬-強生氏徵候群的主要死因為脫水及感染所造成的多重器官衰竭。(Exp Rev Clin Immunol 2011;7(6):803-15) 症狀治療包括體液及電解質補充(如補充磷)，由於病人口腔黏膜受損吞嚥困難，一般是給予生理食鹽水點滴液注射，至於體液補充之速率及補充量必須視病人生理狀況每天調整，一般為同等面積燙傷患者的2/3~3/4。但插管處要在皮膚受損處遠端，且要避免使用中央導管及黏附性固定物質。在營養方面以口服最佳但如果病人無法正常經口腔進食時，可經由插鼻胃管方式給與含蛋白質之液體流質食物，或給予點滴液注射以減少蛋白質流失並促進傷口癒合。如果傷及氣管則需要進行插管及人工呼吸器。疼痛處理也很重要，可於進食前局部給lidocaine和diphenhydramine elixir以含嗽方式來降低口腔黏膜之疼痛，至於皮膚受損引起之疼痛，如有需要也可用口服或靜脈注射方式給與morphine類止痛劑來改善。住院中還要注意高血糖及消化性潰瘍產生。 影響史帝芬-強生氏徵候群致死最重要的是感染，由於皮膚完整性受損，細菌可能會經由受損皮膚入侵體內造成感染，可能引起敗血症而死亡，特別是已進展到中毒性表皮壞死鬆解症時，一定要讓病人保持在一個無菌的環境中，例如讓病人住燒傷中心或隔離病房，並讓環境溫度控制約在攝氏30-32度左右，並使用紅外線烤燈及水床以防體溫流失。 在防止感染上，可使用防腐劑0.5% silver nitrate或0.05% chlorhexidine塗抹、換藥或浸泡(水溫35-38度)，皮膚以降低感染率，至於燒傷時常用藥物silver sulfadiazine由於曾報告可能會加重史帝芬-強生氏徵候群之症狀與嚴重度，因此較不建議使用。敷料的使用上個人建議可以用凡士林紗布或hydrogel，但也有人直接使用優碘紗布。至於預防性使用抗生素一般並非必要，除非病人有細菌培養之菌落數增加或病人狀況突然惡化時或出現感染症狀，如尿道及皮膚感染時。初期感染菌種以金黃色葡萄球菌最常見，之後則可能會出現格蘭氏陰性菌。一般於住院時及之後每48時作一次皮膚細菌培養，並對換下的留置管也作培養。基本上史帝芬-強生氏徵候群之處理與燙傷相似，但不同點在於史帝芬-強生氏徵候群雖然傷口較為表淺，但仍可能範圍持續擴大，且合併有免疫性障礙。在燙傷傷口，使用bFGF可幫助傷口癒合，但在史帝芬-強生氏徵候群的角色未明。 在傷口處理上，皮膚及口鼻部痂皮部份會加以去除，但對於以已經受損但未脫落的表皮，一般採取保守方式，不予以去除，但也有積極治療的醫師會將這些上皮完全去除後再予以人工敷料。在眼睛部位每2小時點眼藥水或抗生素藥膏以防止沾黏，必要時需以機械性剝離。也有使用透氣式鞏膜隱型眼鏡以減少畏光及幫助視力及角膜癒合。口腔部分護理，則每天數次噴灑抗菌藥水，並以棉棒防止沾粘。 在積極藥物治療方面類固醇最為常用，但對於史帝芬-強生氏徵候群病人是否使用類固醇藥物，目前仍有爭議，主要是由於史帝芬-強生氏徵候群和中毒性表皮壞死鬆解症造成死亡原因通常是感染所造成，若使用類固醇藥物時會降低患者免疫力並掩蓋住感染症狀，使醫師因忽略病人感染問題而造成死亡率增加。在Halebian等人報告中就發現未使用類固醇治療之史帝芬-強生氏徵候群病人之死亡率遠低於使用類固醇病人(51% vs 91%)。但另一方面，由於類固醇藥物具有免疫抑制作用，可控制過敏反應，且減少發炎，因此也有部分學者主張史帝芬-強生氏徵候群早期使用steroid。尤其對眼科副作用似乎有幫助。輕至中度病人每天口服60-80mg prednisolone，嚴重病人每4-6小時以靜脈注射方式給與60-80 mg methylprednisone，直至症狀穩定後停藥或轉換至口服藥物。另一份研究則指出使用類固醇雖不會增加死亡率但會延長病程(BJD 2012;167:555–562)。在臨床上，由於病灶進展，患者及家屬很難接受單純的觀查，因此在一般病房多數會給予類固醇，但一旦迅速進展到中毒性表皮壞死鬆解症，由於一般發炎並不明顯，則不建議使用steroid。 在其他藥物方面，有多種治療方法被報告可成功地降低史帝芬-強生氏徵候群和中毒性表皮壞死鬆解症之死亡率，如高劑量的cyclophosphamide靜脈注射、血漿透析、pentoxifylline, cyclosporine，也有人合併使用cyclophosphamide + prednisone + 靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)，但多數治療法缺乏良好臨床試驗証實，其中免疫球蛋白的療效在歐洲及Mayo Clinic的研究中，都否定其療效。口服cyclosporin在一篇研究中也被報告有效，一般用3mg/kg，持續使用1月。一篇追朔性研究指出cyclosporine與IVIG治療與標準死亡率相較分別為0.43及1.43.靜脈注射免疫球蛋白由於對免疫性疾病的調節廣受重視，且可抑制Fas-Fas的作用而抑制表皮凋亡，也有不少用於治療的報告，使用方式是每天每公斤體重給予500毫克，連續使用5天。但歐洲如法國、德國的研究則指出IVIG可能反而易產生腎臟病變而致死率增加，其他報告所以良好是因為治療時急性期已過，所以產生治療後病灶擴展立即停止的錯覺，再加上IVIG藥物昂貴，因此認為此治療方式實際價值需再深入評估，也有報告使用G-CSF可以改善存活率。另外Thalidomide由於可以減低腫瘤壞死因子的作用，也曾臨床試用於史帝芬-強生氏徵候群的治療，但因死亡率反而升高，12位受試者中10位死亡，而對照組10位受試者中僅3位死亡，臨床試驗也因此提前中止。在歐洲的學者主張使用抗凝劑heparin，以減少住院中產生靜脈栓塞。其他的輔助療法包括oxandrolon及人類生長激素以減少代謝、減少蛋白質流失、補充N-acetylcysteine以解毒、補充ornthine alpha-ketoglutarate幫助傷口癒合，及前24小時高劑量維生素C (66 mg/kg/hr)，療效尚待研究。 在長期的護理上，雖然因為史帝芬-強生氏徵候群不傷及真皮及毛囊，所以不會有疤痕，但有可能出現皮膚乾燥及色素沉澱，因此之後的防曬相當重要。另外眼睛也可能有眼角膜視力受損及乾眼症的現象，需要請眼科醫師一併處理，有時眼睛的發炎會持續數月。這樣的發炎對類固醇反應不佳，因此有人建議使用外用 cyclosporin，但並無良好研究證實其效果。 史帝芬-強生氏徵候群是一種嚴重可能致死的藥物副作用，在處方磺氨類及及抗癲癇劑時應格外小心。目前治療上並無一定的特效藥，盡早停用可疑用藥是處理治療史帝芬-強生氏徵候群的不二法門。不過Garcia-Doval等人的研究中，只有短代謝周期的藥物，於水犂或皮膚破皮當天就停藥，才對死亡率下降有所幫助，長代謝周期的藥物則無幫助。一般而言患者對於誘發史帝芬-強生氏徵候群的藥物，不應再使用，但在極端情況下，如果原先疾病沒有任何藥物可替代時，也可考慮進行減敏療法，以低劑量用藥慢慢增加用量。此法主要是在AIDS患者採用。 附表一：94年度藥害救濟給付案使用藥品前五名(人次)：(www.tdrf.org.tw) 1. allopurinol (7) 2. carbamazepine (6) 3. isoniazid, pyrazinamide rifampin (5) 4. phenytoin (4) 5. co-trimazole, diclofenac, ethanbutol, lamotrigine (3) 國外文獻中常引起之藥物包括 Drugs with potential to cause erythema multiforme.
 初期手掌病變  痊癒後持續掉髮 |
(史蒂芬強森)史帝芬-強生氏徵候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)(8P)
作者：蔡呈芳醫師 www.DrSkin.com.tw
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