硬皮症（scleroderma、morphea）

蔡呈芳醫師 www.DrSkin.com.tw

(JEADV 2017.31:1401-24) 

硬皮症又稱鞏皮病，是一種不明原因的慢性疾病，男女都有(女性為男性3到4倍)，但主要是在20到40歲女性，約有10%小於10歲。硬皮症會引起皮膚、肺、腸胃道、腎臟、心臟等器官造成血管閉塞和纖維化。硬皮症成因不明，但可能發生在之前放射線治療處，另外也有人懷疑EB病毒、水痘病毒、麻疹病毒及Borrelia螺旋菌所引起者。某些化學藥品，也會引發近似硬皮症的變化，例如polyvinyl chloride、bleomycin、pentazocine、乳癌化療藥紫杉醇和L-tryptophan，另外另注射矽膠和石蠟後，亦曾被報告引發硬皮症。硬皮症可以只影響皮膚，稱為局部型（localized），如果也影響內臟則稱為全身型（systemic），可侵犯血管、消化系統、肺、心、腎、肌肉及關節。硬皮症的病因及致病機轉不明，但主要有三大異常，包括血管異常，也就是微血管前小動脈之內皮細胞水腫，引釋放出腫瘤壞死因子及介白素，並引起血管收縮；膠原蛋白合成異常增加，透過transforming growth factor (TGF)-β/Smad signaling 引起硬化；免疫的異常，及發炎，90%以上全身性硬皮症病人，會有抗核抗體(ANA)，及其他抗體，特別是可萃取核抗原(ENA)中的抗Scl-70抗體及抗中心粒抗體(anti-centromere antibody)，都具有高特異性可供診斷及癒後判斷(>95%)。而目前研究認為一種稱為M2巨噬細胞(macrophage)局部分泌的貝他型TGF可能是引起局部纖維化的主因。in SSc, epidermal cells are in a persistently activated state and are able to promote dermal fibrosis

局部型硬皮症又稱為硬斑病（morphea），依型態及分佈之不同又可再分為不同類型（1）斑塊型硬斑病最常見，病灶為一至數塊，一般為數公分大小，境界鮮明，偶見硬塊周邊呈紫色(lilac ring)，表面光滑並常合併色素變化，一般呈現白色，而些許凹陷，其中有些病灶膠原組織增加呈現蟹足腫樣表面凸出，特別稱為蟹足腫樣硬斑病(keloidal morphea)（2）點狀硬斑病，病灶呈現多數疤痕樣白色小點，主要分佈在頸部及上半身（3）線狀硬斑病，通常在20歲之前發病，主要在四肢、額部或前胸單側形成線狀凹陷硬斑，有時凹陷可陷入其下之肌肉及骨組織，甚至合併骨髓炎，其中發生於額頭者有一特殊名”軍刀樣切痕”（en Coup de Sabre）有時引起半邊臉部萎縮(hemifacial atrophy)，線狀硬斑病在不同硬斑病中，最不會發展成全身性硬皮症，但有部份是紅斑性狼瘡的表現稱為Sclerodermiform linear lupus erythematosus（4）廣泛型硬斑病，呈現大片且分部廣泛的硬斑，分佈在軀幹、腹部、臀部及下肢(> 3 areas)，有時伴有肌肉萎縮，但沒有影響內臟，也不會有雷諾氏現象（5）深部硬斑病(morphea profunda)可以侵犯肌膜層，至少影響皮下脂肪層(subcutaneous morphea)，嗜伊紅球性筋膜炎也是一種表現方式(eosinophilic fasciitis)，組織切片下有大量嗜伊紅性白血球。硬斑病也可以有系統性侵犯，Curr Opin Rheumatol 2006:18:606 & Medicine 1994:73:24. 尤其男性、病灶多、IgG高。另外小孩高達22.4%有皮膚外症狀。

全身性硬皮症（systemic sclerosis，SSc）又可以分為局限型（limited SSc）和瀰漫型（diffuse SSc）。局限型病程慢，內臟器官影響少，其中最具代表性為CREST徵候群(Thibierge-Weissenbach syndrome)。CREST徵候群進展緩慢預後良好，所謂CREST是以下五種特徵的縮寫，包括C（鈣化Calcinosis）、R（雷諾氏現象Raynaud’s phenomenon）、E（食道侵犯esophageal involvement）、S（指硬化症sclerodactyly）和T（微血管擴張telangiectasia），擴張的微血管，主要發生於甲廓處及臉部，而皮膚鈣化則發生於關節處，有時石灰內容會破潰排出。鈣化症多半是慢性病程的結果，因為慢性所以相對癒後較佳。抽血常常有抗中心粒抗體(anti-centromere antibody)，嚴重患者可能有肺部高血壓及膽道纖維化。瀰漫型則病程快，一般在18個月時達到高峰，主要侵犯四肢近端及軀幹，但除背部及臀部外可能有全身硬化，早期就會影響內臟器官，尤其是間質性肺纖維化、腎衰竭及侵犯到腸胃道。系統性硬皮症有所謂15%定率包括佔硬皮症15%，15%侵犯心臟, diastolic dysfunction (16%), estimated pulmonary artery pressure > 40 mm Hg (18%, 95% CI 14–21), pulmonary arterial hypertension by right heart catheterization (15%, 95% CI 12–17), forced vital capacity (FVC) < 70% predicted (15%, 95% CI 12–17), FVC < 80% predicted (17%, 95% CI 12–21), myositis (13%, 95% CI 10–17), inflammatory arthritis (12%, 95% CI 9–16), Sjogren overlap (13%, 95% CI 10–16), and digital ulcers (DU; 15%, 95% CI 10–20); and 15% of DU have complications (amputations 12%, 95% CI 8–16, and hospitalizations 13%, 95% CI 6–21). 另外15%會產生renal crisis，但對皮膚及腸胃道則15%定律不適用.

雷諾氏現象現象常是全身性硬皮症病人的最初症狀，也會在系統性紅斑性狼瘡患者出現，遇到寒冷之刺激後產生血管攣縮，使皮膚呈現死白，稍微回溫後則依序產生發紺和反應性充血浮腫的變化，如果血管攣縮太久則可能發生肢端潰瘍、壞死。慢性反覆性發作，則使手指呈指硬化症，手指尖端變細，指末端骨漸被吸收縮短，嚴重者會造成關節攣縮。同樣現象發生於臉部則使皮膚光滑，失去皺紋，鼻樑狹窄，呈鳥嘴狀，口圍組織收縮，口張不開（microstomia），並產生口圍放線狀皺紋（radial furrowing），整個面容無表情，稱為撲克臉（mask face）。另一項早期表現是手足腫脹，尤其在上午。手指及腳趾明顯腫脹，皮膚發亮，皮膚細紋消失，臉部皮膚覺得僵硬。

在其他器官的影響部份，消化道異常最為常見，佔90%以上，最常以吞嚥困難表現。肺臟的纖維化則造成呼吸困難，影響心臟傳導系統和心肌纖維化則有心率不整，腎臟纖維化則造成尿毒症併高血壓。

硬皮症的診斷要靠醫師的臨床經驗、病理變化及血清學檢查。因為局部性硬皮症（即硬斑病）多數無血清學異常，但在病理學上和全身性硬皮症的皮膚病理變化類似。硬皮症病理變化可分為早期發炎階段和晚期硬化階段。早期發炎階段是以淋巴球及嗜伊紅球為主，發炎細胞浸潤在真皮的血管周邊和膠原纖維間，及真皮與皮下脂肪交界處。血管內皮細胞腫脹，血管壁水腫，並產生膠原纖維變粗。晚期硬化階段則發炎細胞浸潤幾乎完全消失，但真皮內的膠原纖維變得又厚又緊密。另外汗腺管萎縮，周邊之脂肪細胞也消失，被新生的膠原纖維取代的。至於嚴重度可以LoSSI [surface area (SA), erythema (ER), skin thickness (ST), and new lesion/extension (N/E)] 來評估

局部性硬皮症（即硬斑病）由於一般3到5年內硬化會自行改善，只留下色素異常，因此治療一般較為保守，包括antimalarial、colchicine、pentoxiphylline、局部類固醇劑、口服鋅、病灶內類固醇注射都有使用，近期則有使用外用維生素D(calcitriol、calcipotriol)，或雙效合一Daivobet的報告，但均療效不一，其中calcitriol也可以口服方式。也有使用局部或口服感光劑配合UVA(PUVA、PUVA-1)的照射方式，每周2至3次，似乎效果較佳，一般在20到30次後可以改善。至於UVA-1也可以直接給予，不搭配感光劑。此外也有用染料雷射成功治療的報告。還有以體外照光方式，服藥後以洗腎方式體外照射UVA，不會產生對皮膚的曬黑、曬傷。照光方式也可以合併維生素D來進行。至於全身性投與類固醇、D-penicillamine似乎有療效，但考慮其血液學及腎臟方面之毒性，一般少用於局部性硬皮症。D-penicillamine藉其抑制膠原纖維間形成交叉銜接之作用機轉，使膠原纖維較易被分解，但此藥藥效作用緩慢，須在用藥後2-3年始可見效。全身性類固醇則有免疫抑制功能，對早期或發炎性強之病變有抑制效果，雖無法改變整個病程，但至少可以減少組織硬下化的進行。環孢黴素或cyclophosphamide也有相同作用，其中以脈衝式的cyclophosphamide似乎逐漸普遍，除全身性硬皮症外，皮膚廣氾性及線型硬皮症都有人使用。類固醇也可以用脈衝式使用，每天給予1000毫克，每月給予3-5天，但考慮其副作用，目前主要用於嚴重肺部侵犯者。其它偶有使用的免疫抑制劑包括6-thioguanine, azathioprine, chlorambucil, methotrexate, cyclosporine。一篇報導指出合併methotrexate及口服類固醇比單用類固醇較易讓硬皮症得到緩轉。JAAD2011的綜論中則指出MTX配合類固醇及uva1為最具有實證的治療方式。至於嚴重度的評估，則包括mLoSSL, LoSDI, LoSCAT等方式。

其他較少使用的方式包括(1)每天肌肉注射盤尼西林(penicillin procaine)1200-2400單位，至少2個月。推測作用原理包括在人體轉換成penicillamine、殺菌(Borrelia burgdorferi)、procaine的神經作用等。(2)黃豆及酪梨植物油，含烷基醇、維生素E及植物固醇，如Piascledine。(3)madecassol，一般用於傷口處理，可抑制膠原蛋白形成，使用劑量為每天300-600毫克。(4)丙種干擾素，也可以抑制膠原蛋白形成臨床上稍有效果，但可能影響腎功能異常。(5)自體幹細胞移植，以高劑量cyclophosphamide及CD4 抗體破壞白血球後再以CD34陽性細胞輸入，目前雖仍屬於研究性治療，但使用已逐漸普遍。(6)免疫球蛋白(IVIG) 。(7)口服tamoxifen。其它研究中治療包括botulinum toxin, modifiers of transforming growth factor-β1 signaling, Imatinib mesylate , tyrosine kinase inhibitors, 及histone deacetylase inhibitors(Rheum Dis Clinics North Am 34(1), February 2008, Pages 145-159)。線型硬斑症也可嘗試局部注射填充劑，如玻尿酸，但須重複治療。

至於雷諾氏徵候群，一般是以鈣離子通道阻斷劑作症狀治療，或以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-I)(captopril, losartan potassium)，目前也有人以治療陽萎的phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制劑威而鋼(Viagra, Sildenofil)每天12.5到50毫克(半顆到一顆)來改善，如果搭配吸入性的iloprost(prostacylcin antagonist)似乎有加成效果。至於靜脈點滴注射的iloprost，每天6小時連續8到12天，每年2到3次，也會有效，但因較不方便而較少使用。另外最近有使用前列腺E貼片治療的報導，使用的是PGE1 ethyl ester。另外也可用物理治療，如熱療法，每4小時15 min, 35 度; bio feedback tiw 4 周；paraffin wax + home exercise program 5iw X 8周；connective tissue massage (Bongi 2009); manual drainage; dynamic splinting; water filter IR-A therapy

依器官治療療效整理

皮膚：MTX稍有效(0.5mg/kg/Wk)、 CsA/Tacrolimus 有幫助、Relaxin有效、低量penicillamine有效、IVIG有效

肺部高血壓：Losarten有效、epoprostenil有效、treprostinil有效、bosertan有效,  iv Ilopsost有效

纖維化肺炎：cyclophosphamide有效 (skin fibrosis)

胃腸侵犯；octrotide有效, high dose PPI , prokinetics (metoclopramide)

Steroid for active inflammation: myositis, alveolitis, arhtritis

腎危機：ACE inhibitor有效

嚴重疾病：幹細胞移植'(10% mortality)

潰瘍：Iloprosta > 5 Days →Bosentan → Viagra

en coup de sabre: oral steroid 1mg/kg/d X 2 months

其它進一步資料可參考國外網站 www.scleroderma.org