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硬皮症(scleroderma、morphea)(4P)
  作者:蔡呈芳醫 師
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硬皮症sclerodermamorphea

蔡呈芳醫師 www.DrSkin.com.tw

(JEADV 2017.31:1401-24) 

硬皮症又稱鞏皮病,是一種不明原因的慢性疾病,男女都有(女性為男性3到4倍),但主要是在20到40歲女性,約有10%小於10歲。硬皮症會引起皮膚、肺、腸胃道、腎臟、心臟等器官造成血管閉塞和纖維化。硬皮症成因不明,但可能發生在之前放射線治療處,另外也有人懷疑EB病毒、水痘病毒、麻疹病毒及Borrelia螺旋菌所引起者。某些化學藥品,也會引發近似硬皮症的變化,例如polyvinyl chloridebleomycinpentazocine、乳癌化療藥紫杉醇L-tryptophan,另外另注射矽膠和石蠟後,亦曾被報告引發硬皮症。硬皮症可以只影響皮膚,稱為局部型(localized),如果也影響內臟則稱為全身型(systemic),可侵犯血管、消化系統、肺、心、腎、肌肉及關節。硬皮症的病因及致病機轉不明,但主要有三大異常,包括血管異常,也就是微血管前小動脈之內皮細胞水腫,引釋放出腫瘤壞死因子及介白素,並引起血管收縮;膠原蛋白合成異常增加,透過transforming growth factor (TGF)-β/Smad signaling 引起硬化;免疫的異常,及發炎,90%以上全身性硬皮症病人,會有抗核抗體(ANA),及其他抗體,特別是可萃取核抗原(ENA)中的抗Scl-70抗體及抗中心粒抗體(anti-centromere antibody),都具有高特異性可供診斷及癒後判斷(>95%)。而目前研究認為一種稱為M2巨噬細胞(macrophage)局部分泌的貝他型TGF可能是引起局部纖維化的主因。in SSc, epidermal cells are in a persistently activated state and are able to promote dermal fibrosis

局部型硬皮症又稱為硬斑病(morphea),依型態及分佈之不同又可再分為不同類型(1)斑塊型硬斑病最常見,病灶為一至數塊,一般為數公分大小,境界鮮明,偶見硬塊周邊呈紫色(lilac ring),表面光滑並常合併色素變化,一般呈現白色,而些許凹陷,其中有些病灶膠原組織增加呈現蟹足腫樣表面凸出,特別稱為蟹足腫樣硬斑病(keloidal morphea)2)點狀硬斑病,病灶呈現多數疤痕樣白色小點,主要分佈在頸部及上半身(3)線狀硬斑病,通常在20歲之前發病,主要在四肢、額部或前胸單側形成線狀凹陷硬斑,有時凹陷可陷入其下之肌肉及骨組織,甚至合併骨髓炎,其中發生於額頭者有一特殊名軍刀樣切痕en Coup de Sabre)有時引起半邊臉部萎縮(hemifacial atrophy),線狀硬斑病在不同硬斑病中,最不會發展成全身性硬皮症,但有部份是紅斑性狼瘡的表現稱為Sclerodermiform linear lupus erythematosus(4)廣泛型硬斑病,呈現大片且分部廣泛的硬斑,分佈在軀幹、腹部、臀部及下肢(> 3 areas),有時伴有肌肉萎縮,但沒有影響內臟,也不會有雷諾氏現象(5)深部硬斑病(morphea profunda)可以侵犯肌膜層,至少影響皮下脂肪層(subcutaneous morphea),嗜伊紅球性筋膜炎也是一種表現方式(eosinophilic fasciitis),組織切片下有大量嗜伊紅性白血球。硬斑病也可以有系統性侵犯,Curr Opin Rheumatol 2006:18:606 & Medicine 1994:73:24. 尤其男性、病灶多、IgG高。另外小孩高達22.4%有皮膚外症狀。

 

全身性硬皮症(systemic sclerosisSSc)又可以分為局限型(limited SSc)和瀰漫型(diffuse SSc)。局限型病程慢,內臟器官影響少,其中最具代表性為CREST徵候群(Thibierge-Weissenbach syndrome)。CREST徵候群進展緩慢預後良好,所謂CREST是以下五種特徵的縮寫,包括C(鈣化Calcinosis)、R(雷諾氏現象Raynaud’s phenomenon)、E(食道侵犯esophageal involvement)、S(指硬化症sclerodactyly)和T(微血管擴張telangiectasia),擴張的微血管,主要發生於甲廓處及臉部,而皮膚鈣化則發生於關節處,有時石灰內容會破潰排出。鈣化症多半是慢性病程的結果,因為慢性所以相對癒後較佳。抽血常常有抗中心粒抗體(anti-centromere antibody),嚴重患者可能有肺部高血壓及膽道纖維化。瀰漫型則病程快,一般在18個月時達到高峰,主要侵犯四肢近端及軀幹,但除背部及臀部外可能有全身硬化,早期就會影響內臟器官,尤其是間質性肺纖維化、腎衰竭及侵犯到腸胃道。系統性硬皮症有所謂15%定率包括佔硬皮症15%,15%侵犯心臟, diastolic dysfunction (16%), estimated pulmonary artery pressure > 40 mm Hg (18%, 95% CI 14–21), pulmonary arterial hypertension by right heart catheterization (15%, 95% CI 12–17), forced vital capacity (FVC) < 70% predicted (15%, 95% CI 12–17), FVC < 80% predicted (17%, 95% CI 12–21), myositis (13%, 95% CI 10–17), inflammatory arthritis (12%, 95% CI 9–16), Sjogren overlap (13%, 95% CI 10–16), and digital ulcers (DU; 15%, 95% CI 10–20); and 15% of DU have complications (amputations 12%, 95% CI 8–16, and hospitalizations 13%, 95% CI 6–21). 另外15%會產生renal crisis,但對皮膚及腸胃道則15%定律不適用.

雷諾氏現象現象常是全身性硬皮症病人的最初症狀,也會在系統性紅斑性狼瘡患者出現,遇到寒冷之刺激後產生血管攣縮,使皮膚呈現死白,稍微回溫後則依序產生發紺和反應性充血浮腫的變化,如果血管攣縮太久則可能發生肢端潰瘍、壞死。慢性反覆性發作,則使手指呈指硬化症,手指尖端變細,指末端骨漸被吸收縮短,嚴重者會造成關節攣縮。同樣現象發生於臉部則使皮膚光滑,失去皺紋,鼻樑狹窄,呈鳥嘴狀,口圍組織收縮,口張不開(microstomia),並產生口圍放線狀皺紋(radial furrowing),整個面容無表情,稱為撲克臉(mask face)。另一項早期表現是手足腫脹,尤其在上午。手指及腳趾明顯腫脹,皮膚發亮,皮膚細紋消失,臉部皮膚覺得僵硬。

在其他器官的影響部份,消化道異常最為常見,佔90%以上,最常以吞嚥困難表現。肺臟的纖維化則造成呼吸困難,影響心臟傳導系統和心肌纖維化則有心率不整,腎臟纖維化則造成尿毒症併高血壓。

硬皮症的診斷要靠醫師的臨床經驗、病理變化及血清學檢查。因為局部性硬皮症(即硬斑病)多數無血清學異常,但在病理學上和全身性硬皮症的皮膚病理變化類似。硬皮症病理變化可分為早期發炎階段和晚期硬化階段。早期發炎階段是以淋巴球及嗜伊紅球為主,發炎細胞浸潤在真皮的血管周邊和膠原纖維間,及真皮與皮下脂肪交界處。血管內皮細胞腫脹,血管壁水腫,並產生膠原纖維變粗。晚期硬化階段則發炎細胞浸潤幾乎完全消失,但真皮內的膠原纖維變得又厚又緊密。另外汗腺管萎縮,周邊之脂肪細胞也消失,被新生的膠原纖維取代的。至於嚴重度可以LoSSI [surface area (SA), erythema (ER), skin thickness (ST), and new lesion/extension (N/E)] 來評估

局部性硬皮症(即硬斑病)由於一般3到5年內硬化會自行改善,只留下色素異常,因此治療一般較為保守,包括antimalarialcolchicinepentoxiphylline、局部類固醇劑、口服鋅、病灶內類固醇注射都有使用,近期則有使用外用維生素D(calcitriolcalcipotriol),或雙效合一Daivobet的報告,但均療效不一,其中calcitriol也可以口服方式。也有使用局部或口服感光劑配合UVA(PUVAPUVA-1)的照射方式,每周23次,似乎效果較佳,一般在20到30次後可以改善。至於UVA-1也可以直接給予,不搭配感光劑。此外也有用染料雷射成功治療的報告。還有以體外照光方式,服藥後以洗腎方式體外照射UVA,不會產生對皮膚的曬黑、曬傷。照光方式也可以合併維生素D來進行。至於全身性投與類固醇、D-penicillamine似乎有療效,但考慮其血液學及腎臟方面之毒性,一般少用於局部性硬皮症。D-penicillamine藉其抑制膠原纖維間形成交叉銜接之作用機轉,使膠原纖維較易被分解,但此藥藥效作用緩慢,須在用藥後2-3年始可見效。全身性類固醇則有免疫抑制功能,對早期或發炎性強之病變有抑制效果,雖無法改變整個病程,但至少可以減少組織硬下化的進行。環孢黴素或cyclophosphamide也有相同作用,其中以脈衝式的cyclophosphamide似乎逐漸普遍,除全身性硬皮症外,皮膚廣氾性及線型硬皮症都有人使用。類固醇也可以用脈衝式使用,每天給予1000毫克,每月給予3-5天,但考慮其副作用,目前主要用於嚴重肺部侵犯者。其它偶有使用的免疫抑制劑包括6-thioguanine, azathioprine, chlorambucil, methotrexate, cyclosporine。一篇報導指出合併methotrexate及口服類固醇比單用類固醇較易讓硬皮症得到緩轉。JAAD2011的綜論中則指出MTX配合類固醇及uva1為最具有實證的治療方式。至於嚴重度的評估,則包括mLoSSL, LoSDI, LoSCAT等方式。

其他較少使用的方式包括(1)每天肌肉注射盤尼西林(penicillin procaine)1200-2400單位,至少2個月。推測作用原理包括在人體轉換成penicillamine、殺菌(Borrelia burgdorferi)procaine的神經作用等。(2)黃豆及酪梨植物油,含烷基醇、維生素E及植物固醇,如Piascledine(3)madecassol,一般用於傷口處理,可抑制膠原蛋白形成,使用劑量為每天300-600毫克。(4)丙種干擾素,也可以抑制膠原蛋白形成臨床上稍有效果,但可能影響腎功能異常。(5)自體幹細胞移植,以高劑量cyclophosphamideCD4 抗體破壞白血球後再以CD34陽性細胞輸入,目前雖仍屬於研究性治療,但使用已逐漸普遍。(6)免疫球蛋白(IVIG) 。(7)口服tamoxifen。其它研究中治療包括botulinum toxin, modifiers of transforming growth factor-β1 signaling, Imatinib mesylate , tyrosine kinase inhibitors, 及histone deacetylase inhibitors(Rheum Dis Clinics North Am 34(1), February 2008, Pages 145-159)。線型硬斑症也可嘗試局部注射填充劑,如玻尿酸,但須重複治療。

 

至於雷諾氏徵候群,一般是以鈣離子通道阻斷劑作症狀治療,或以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-I)(captopril, losartan potassium),目前也有人以治療陽萎的phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制劑威而鋼(Viagra, Sildenofil)每天12.550毫克(半顆到一顆)來改善,如果搭配吸入性的iloprost(prostacylcin antagonist)似乎有加成效果。至於靜脈點滴注射的iloprost,每天6小時連續812天,每年23次,也會有效,但因較不方便而較少使用。另外最近有使用前列腺E貼片治療的報導,使用的是PGE1 ethyl ester。另外也可用物理治療,如熱療法,每4小時15 min, 35 度; bio feedback tiw 4 周;paraffin wax + home exercise program 5iw X 8周;connective tissue massage (Bongi 2009); manual drainage; dynamic splinting; water filter IR-A therapy

 

依器官治療療效整理

皮膚:MTX稍有效(0.5mg/kg/Wk)、 CsA/Tacrolimus 有幫助、Relaxin有效、低量penicillamine有效、IVIG有效

肺部高血壓:Losarten有效、epoprostenil有效、treprostinil有效、bosertan有效,  iv Ilopsost有效

纖維化肺炎:cyclophosphamide有效 (skin fibrosis)

胃腸侵犯;octrotide有效, high dose PPI , prokinetics (metoclopramide)

Steroid for active inflammation: myositis, alveolitis, arhtritis

腎危機:ACE inhibitor有效

嚴重疾病:幹細胞移植'(10% mortality)

潰瘍:Iloprosta > 5 Days →Bosentan → Viagra

en coup de sabre: oral steroid 1mg/kg/d X 2 months

 

其它進一步資料可參考國外網站 www.scleroderma.org

張貼日期:2006/6/26