淋巴瘤樣丘疹病 (Lymphomatoid papulosis)

蔡呈芳醫師

淋巴瘤樣丘疹病與分化不良大細胞淋巴瘤都是以CD30陽性細胞為主的淋巴瘤，主要是CD4陽性T淋巴細胞，但前者的CD30細胞<50%，後者的CD30細胞>75%，癒後也較差。淋巴瘤樣丘疹病有時CD8及CD56染色呈陽性。分化不良大細胞淋巴瘤可以是原發於皮膚，其中也有一些是由淋巴瘤樣丘疹病或其它皮膚T細胞淋巴瘤而來，另一種則是全身性淋巴瘤的皮膚表現。原發性分化不良大細胞淋巴瘤主要發於中老年人頭頸部，平均發病年齡為60歲，男女比為3:2，多數為單發無症狀結節，但也可以產生潰瘍，平均5年存活率為90%。約有25%患者會有部份或完全腫瘤自行消退，因此之前又稱為"消退性非典型組織球增生症(regressing atypical histiocytosis)"。局限性腫瘤一般用單純切除(可合併放射線治療)、甚至只用外用類固醇，但廣泛病灶則用傳統化療。

淋巴瘤樣丘疹病則以慢性多發反覆丘疹、結節表現，數目可能超過百顆，但多數小於1~2公分，且會有潰瘍及痂皮形成。在形態學上，分為單一獨立病灶、群聚性、板塊狀、廣泛清丘疹，及臨界型(結節病灶，介於淋巴瘤樣丘疹病與分化不良大細胞淋巴瘤)。在組織學上雖然也有明顯分化不良大淋巴細胞，但會夾雜其它發炎細胞，因此在1968年最初Macaulay 報告時，認為是良性的。此病以軀幹及四肢為主，但全身都可能產生，會有癢感，甚至伴隨發燒(Febrile ulceronecrotic lymphomatoid papulosis)，腫瘤約1-2月自癒，留下輕微疤痕，有時病灶局限在一區域內，但半數以上日後會全身擴散，較大結節可能數月才消退。因會自行消退，以前認為是良性的假性淋巴瘤，但目前國際上已普遍將其視為進展緩慢的惡性淋巴瘤。此疾病的成因不明，近來研究發現基因不穩定性與疾病有關，少數研究則在異常細胞中發現有病毒，且淋巴球幹細胞可能是主要異常細胞。淋巴瘤樣丘疹病並不算太罕見，與分化不良大細胞淋巴瘤合計約暫25%的皮膚淋巴瘤(CTCL)。淋巴瘤樣丘疹病長期追蹤後會10-20%發展成典型惡性淋巴瘤，時間追蹤越久越高，包括分化不良大細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、蕈狀淋巴瘤，但卻罕有及患者直接死於此病，在美國Stanford大學2003年發表的研究中，56名淋巴瘤樣丘疹病患者在追蹤5及10年後平均存活率為92%，不過新加坡的13人小型追蹤中，平均4年後有繼發淋巴瘤比例高達61.5%。淋巴瘤樣丘疹病無明顯性別差異，但也有報告發現男女比為1.5-2:1，好發年齡為30-40歲。在診斷上主要是臨床及病理配合，常有明顯血管發炎、出血及急性發炎細胞浸潤，在組織學上可分為6型，第一型(Type A)細胞較大 (25-40 mm)，至少有一個明顯核仁，甚至雙核像是霍奇金氏病的Reed-Sternberg cells，在奧地利學者Helmut Kerl研究中，此型最多，佔75%。第二型(Type B)細胞較小(8-15 mm)，異常細胞的細胞核呈腦迴狀，與蕈狀肉芽腫相似，且CD30常為陰性，此型最罕見。第三型(Type C)則有廣泛性異常大細胞，與分化不良大細胞淋巴瘤無法區分，但不會侵犯皮下組織，有些學者將其歸為邊界分化不良大細胞淋巴瘤(borderline)。第四型(Type D)為Epidermotropic CD8+ Cytotoxic T-cell，多數也是CD30陽性。第五型(Type E)則為血管侵襲性，臨床迅速產生潰瘍。Type F則是指毛囊性蕈狀肉芽腫合併。同一患者可能同時出現不同組織型，有時因此需要同時作數個皮膚切片。有研究指出CCR3、CCR4陽性或fascin染色陽性者較易轉為惡性，而成因可能為TGF-beta受體的突變。另外如果有t(2;5)(p23;q35)染色體轉位異常時，顯示皮膚為全身性分化不良大細胞淋巴瘤的表現，也是不良癒後因子，皮膚型患者約有半數為IFN regulatory factor 4 gene (IRF4) translocation，其中部份為皮膚蕈狀肉芽腫MF的患者 。至於若單以系統性分化不良大細胞淋巴瘤來看，有 anaplastic lymphoma kinase-1 (ALK-1)表現者，癒後比沒有ALK-1表現者為佳。

治療上隨2005年國際上WHO-EORTC將其分為惡性，目前有趨於積極的趨勢，但何者較佳並無良好的比較。以前可能用外用類固醇，甚至不加以治療，目前則可能用口服低劑量的methotrexate，在1-2 周常就見效，但停藥後復發也很迅速。另外也可用光化療法(PUVA)，也有少數用外用化療carmustine、 nitrogen mustard、methotrexate，居家型局部熱療(thermotherapy, up to 50~60C,skin surface 42-43C, 2hr qd then qod)或免疫療法如外用imiquimod 、病灶內干擾素注射、化療cyclophosphamide、chlorambucil，或UVA-1光療、準分子雷射、光動力療法及口服dapsone。另外CD30單株抗體SNG 30也在測試中，初估約有70%有效。在學理上crizotinib效果對ALK陽性腫瘤效果最直接。

在追蹤期，患者不需有特別生活限制，但如有可能要避免具有使用具有免疫功能的藥物。如果無化療進行，可以只要每年兩次回診，平時只要作好傷口護理，作好消毒並塗抹抗生素藥膏。但如果出現有發燒、發冷、盜汗、不明原因體重下降、結節持續2-3月不消、淋巴節腫脹，則需迅速回診。