紅斑性狼瘡

蔡呈芳醫師(www.DrSkin.com.tw)

紅斑性狼瘡是一種系統性疾病 , 有各式各樣的臨床和實驗室表現 , 其疾病演變過程也是變化多端 。 它可以侵犯全身各器官 , 包括大腦 、 心臟 、 關節 、 血球 、 皮膚 、 黏膜 、 腸胃道 、 肺 、 腎 、 肝等 , 造成發炎 。400 B.C. 醫學之父Hippocrates最早敘述此病，但在 1200 A.D.狼瘡(lupus)一詞才出現，所以稱為狼瘡有兩種說法，lupus是「狼」的意思，狼瘡是指此病會像狼一般把皮膚破壞，也就是說皮膚'病灶像狼咬的傷痕。另一種講法病患外觀很可怕，讓人想到狼，也因此讓人在迷信的中世紀患者被相信具有轉化成狼人的能力。1800 A.D.英國皮膚科醫師 Willan將狼瘡列入皮膚病的分類，強調其對皮膚的破壞及無藥可醫，但所指的究竟是紅斑性狼瘡，還是尋常性狼瘡(皮膚結核)，目前已無法確認。一直到19世紀末，法國皮膚科醫師 Cazenare才正式提出紅斑性狼瘡一詞。1875年維也納醫師 Kaposi發現紅斑性狼瘡會有其它致命全身性表現，之後的 Sir William Osler則發現患者不一定有皮膚症狀。1922年患者血中被發現會有假性梅毒反應，1948年在Mayo Clinic的Hargraves發現患者的白血球會吞噬其它細胞，形成所謂 LE phenomenon，顯示紅斑性狼瘡是一種自體免疫疾病，到了1950s年代，抗核抗體發現，更奠定了近代對紅斑性狼瘡免疫研究的基礎。

成因
紅斑性狼瘡好發於20-40歲年輕女性；女性發生率為男性的六倍。年齡層多集中於孕齡（即初經後到停經前之間），除此之外在任一年齡層都可能發生。在美國的健康保險者，盛行率為十萬分之44~50，而美國年發生率為每10萬人1.8~7.6，美國的黑人發生及盛行率為白人3倍，但亞洲的報導不一。在Rochester報告紅斑性狼瘡40年來有增加現象，但可能是診斷增加。紅斑性狼瘡（SLE）的病因，至目前仍未完全明瞭。但由臨床及檢查之證據顯示，SLE的成因包括免疫、遺傳、環境及內分泌等多種因素。台北仁愛醫院曾統計61位男性患者，與女性相比較易有腎臟病但較少關節炎，整體而言癒後較差。在另外針對1790位華人的研究中，發現女男比為9.2:1, <15歲佔6.0%，>50歲佔7.3%，男性較少蝴蝶斑、掉髮、口腔潰瘍、ESR較低SSA少。另外>50歲發病者，較少蝴蝶斑、光敏感、ds-DNA、anti-Sm、RNP、SSB，這些差異性可能反映出雌激素的重要性。(Rheum Int,  Jin-Bao Feng, 2009)
　
1.免疫因素
SLE病人之細胞免疫功能降低，而體液性免疫功能亢進，對抗原反應增強，也有研究發現Treg細胞減少。患者發炎物質如TNF-alpha, IL-6, IL-10, IL-15, IL-18, INF-gamma都有增加現象。另外有些SLE病人細胞表面之C3b接受器有缺陷，會減少病人清除免疫複合體之能力，也容易造成疾病發生。另外也有IFR5及STAT4的多型性與histamine H4 receptor copy number增加。一般免疫系統是在外物侵入時才啟動，攻擊病菌；但SLE患者的免疫系統，卻誤把本人的器官當作外來病原，錯誤地攻擊自身器官。苜蓿含有左旋大豆氨基酸(L-canavanine)，長期食用苜蓿芽也被證實會誘發紅斑性狼瘡。另外紫錐花可增強巨噬細胞，促進細胞激素分泌，強化某方面的免疫力，因此德國的藥草管制委員會也提出警告，紫錐花對紅斑性狼瘡可能有害。其他食物如pristane及高脂肪食物也可能有害。
2.遺傳
對於家族性SLE病例的研究，發現同卵雙胞胎發病的比率遠高於異卵雙胞胎。目前發現人類白血球基因HLA與SLE有關連性，如人類白血球組織抗原HLA-DR2或DR3。延伸性基因群DR2/DQB1*0502可增加亞洲人狼瘡腎炎14.2倍。TYK2, IRF5 and CTLA4 genes
3.環境
研究發現某些在共同生活的非血親親屬出現比率，比在沒有共同生活的血親還高。這些研究結果顯示了遺傳與環境共同作用的重要性，環境中尤以濾過性病毒之感染被認為是最重要的原因。另外紫外線亦可能引發病情之發作，機轉可能是紫外線引起DNA的胸腺嘧啶形成雙連結，變成有免疫性，同時!膚細胞凋亡，造成細胞內抗原曝露在外，引起自體免疫反應。環境中含hydrazine及aromatic amine 也被懷疑有關，如殺虫劑、防腐劑、除草劑、塑膠、染料、及部份食物(苜蓿芽、yam、黃豆、香菇)。另外重金屬如molybdenum、silica、quartz dust也可能有關。
4.內分泌（荷爾蒙）
紅斑性狼瘡好發於年輕女性，在動物實驗發現雌性素可以加強抗DNA抗體之形成，並增加腎臟病變之嚴重性，而雄性素則有相反作用。一般使用含動情激素之避孕葯，可能造成紅斑性狼瘡病情惡化，因此宜避免用口服避孕葯方式避孕。

5.藥物：hydralazine、hydrochlorothiazide、naproxen、calcium channel blockers、terbinafine、antihistamine、griseofulvin、dapsone、tamoxifen、procanamide、isoniazid、hydantoins、chloropromazine、methyldopa、D-penicillamine、minocycline、anti-TNF-alpha drug、interferon-alpha、interferon-beta

6.HPV

研究顯示SLE患者與其他免疫疾病患者相比，較易有HPV，且病情較嚴重。免疫抑制劑中，CELLCEPT似乎最容易。B及NK細胞的功能下降則是主因。至於臨床上，除子宮頸癌外，皮膚感染也有增加。在Johansson 1977的研究中，在25/56有皮膚疣，主要是老人，且與類固醇還有奎寧使用無關。較不一產生病毒抗體。而在2004 Korkmaz的研究中，則指出相較之下，類風濕關節炎患者並不會有此現象。顯示病人有特殊免疫缺陷存在。

臨床症狀
（一） 皮膚：紅斑性狼瘡可依侵犯的部位分成三類型：攻擊全身器官及關節，稱為全身性紅斑性狼瘡；另一種則稱為圓盤狀紅斑性狼瘡，皮膚易潰爛但身不攻擊全身器官及關節；第三種則稱為亞急性紅斑性狼瘡，可有較輕微的全身症狀，皮膚不易潰爛。除皮膚外，狼瘡病患頭髮容易脫落，圓盤狀紅斑性狼瘡，有可能引起疤痕性永久掉髮。另外有雷諾現象，當遇冷環境或情緒緊張時，血管收縮，造成循環血流下降，可能兩手十指變白變紫。另外典型症狀為光敏感，在曬太陽後，會產生紅腫、浮腫、癢、痛之現象，也可能併隨全身的症狀如發燒、關節肌肉酸痛。急性期臉頰及鼻樑有蝴蝶狀分佈的紅斑，稱為蝴蝶斑，身體其他部位亦可能出現。
（二） 血液：會有貧血、白血球降低、l血小板減少。會引發疲憊、感染、容易出血。
（三） 肌肉關節：常為「多發性關節炎」，身體上各大小關節均被侵犯，關節紅腫疼痛，但較少引起關節變形。
（四） 狼瘡腎炎：常見的臨床症狀如出現蛋白尿、血尿。嚴重時可因大量蛋白尿流失，而造成腎病症候群（血中白蛋白偏低、水腫、高血壓等）。
（五） 心臟、血管：小血管炎、心包膜積水、及冠狀動脈病變等都可能出現。
（六） 肺臟：如咳嗽、胸悶、氣促。有部份的狼瘡病人會有肺纖維化、肺高壓、肋膜炎、肺出血，常由於心臟血管的問題，引起肺充血、更嚴重的如肺積水等。
（七） 神經系統：紅斑性狼瘡侵犯腦部，可引起全身抽搐、精神異常、顱內出血、頭痛、昏迷、顱神經麻痺等症狀。
（八）感染：帶狀疱疹是狼瘡患者常見的感染，造成疼痛的帶狀皰疹。\

全身性紅斑狼瘡一般發於年輕女性，如果超過50歲才診斷出來，就稱為遲發性紅斑郎瘡。這些患者一般而言女男比較為接近(4.4:1 vs. 10.6)，比較會有漿膜炎(36.7% vs. 28.6%)及肺部侵犯，但比較不會有蝴蝶斑 (31.1% vs. 62.4%; p = 10), 光敏感 (26.2% vs. 38.2%), 紫斑或血管炎 (13.4% vs. 25.9%; p = 9.10), 掉髮 (24% vs. 44.9%), 雷諾氏現象 (24.8% vs. 37.2%; p = 3.10), 神經精神症狀 (15.3% vs. 20.2%; p = 0.025), 淋巴腺腫 (9.1% vs. 19.6%), 腎病症候群(8.1% vs. 24.3%), 腎臟炎 (28.6% vs. 42.7%; p = 2.10)。整體而言遲發性紅斑狼瘡嚴重性較低。

 診斷

1971年美國風濕醫學會列出14點標準，診斷是依據1982年美國風濕醫學會標準，凡具有下列十一項準則中的任四項以上，可診斷為紅斑性狼瘡：

1. 面頰有紅斑
2. 圓盤紅疹
3. 陽光過敏
4. 口腔潰瘍
5. 非糜爛性潰瘍
6. 心包膜炎或胸膜炎
7. 腎功能障礙，出現蛋白尿或尿中有圓柱體
8. 神經障礙如抽搐或精神病
9.血液障礙主要是溶血性貧血或（b）白血球過少（＜4000/cumm） (b)淋巴球過少(<1500/cumm) (c)血小板過少(<100000)
10.免疫系統障礙有右列之一：(a)LE(狼瘡)細胞陽性反應(b)DNA抗體(c)核酸核蛋白抗體(d)梅毒血清假陽性反應半年以上
11.抗核抗體ANA陽性反應

1997年美國風濕醫學會再次修訂診斷標準，1999年美國風濕醫學會對於紅斑性狼瘡精神及神經症狀分類並定義19項次症狀。x另有2012年的診斷標準

The SLICC 的標準為: 1) 符合四項條件，其中至少一項為臨床條件及一項免疫條件，或是2) 狼瘡性腎炎作為唯一臨床表現，但ANA 或是anti-dsDNA 陽性.

 治療

紅斑性狼瘡根據報告，一年存活率約90％，五年存活率約86％，十年存活率約76％。紅斑性狼瘡治療，主要有以下數種藥物

1. 非類固醇抗發炎止痛劑（簡稱NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs）常使用於輕微的關節炎、肋膜炎等症狀。此類葯物最大的困擾是腸胃副作用大，也具有腎毒性，新一代較不傷胃的選擇性COX-2抑制劑已經上市，但對於腎臟及心臟仍具一定影響。
2. 抗瘧疾葯物（Anti-malarial）
主要用於皮膚疾患，能降低皮膚對紫外線的敏感度，對關節病變或輕度之身體症狀也有一定療效。皮膚病灶通常幾週內可見效，但停葯後可能復發，因此須使用一定劑量以防止病灶復發。副作用主為眼睛視網膜病變，可定期每半年到眼科接受檢查，但在每天2到3顆劑量下發生機會甚低。有些患者因光敏感明顯，可於夏季增量使用。新研究對於懷孕及哺乳期使用較持正面看法。另外也有不少研究發現可對脂質代謝及葡萄糖代謝有異。另外也有微弱的抗凝血效果，可對抗磷脂徵候群。使用此療法應戒煙以免影響療效。
3. 副腎上腺皮質素（美國仙丹，Corticosteroids）
即一般俗稱美國仙丹或簡稱類固醇。類固醇是治療系統性紅斑性狼瘡(SLE)最重要的葯物，如果適當使用可以成為救命仙丹，但如果需要長期服用時，會有骨鬆、免疫力下降感染、白內障，皮膚萎縮變薄等症狀，類固醇的服用亦可能加速關節的壞死，以肩關節及股關節壞死最常見。視病情許可把一日總劑量在早晨一次全部服用，或「隔日服用法」，可減少副作用，但療效也較差。

4.DHEA(dehydroepiandrosterone)(Prasterone)

DHEA是一種天然的腎上腺皮質醇，在美國當作健康食品販售，在台灣則是為藥品。每天治療劑量為200MG。綜合多項研究，顯示DHEA有中度療效，且可增加骨頭密度，但急性期無法取代正統治療。但對於疾病已進入緩轉者，並無法減少疲倦感或是提升自我感覺良好比例。副作用主要是痤瘡及多毛症。
5. 免疫抑制葯物
此類葯物具有對增殖的細胞之毒性，臨床使用多在高劑量口服類固醇無效或協助類固醇減藥時使用，其作用要服用數週或數月才有顯著療效。免疫抑制劑目前較常用的是Cyclophosphamide（商品名Endoxan）和Azathioprine（商品名Imuran）二種，類固醇用量15mg以上者多搭配使用。其可能少數的副作用包括白血球降低、腸胃道、掉髮、骨髓抑制作用、增加感染機會、不孕症、出血性膀胱炎(endoxan)、畸胎及腫瘤(如子宮頸癌)等。也可以脈衝式cyclophophamide治療，如每兩週一次500MG。一份歐洲10年追蹤研究(Euro-Lupus nephritis trial)，發現已以低劑量靜脈cyclophosphamide療效與較高劑量療效相同，且副作用小，因此目前親向以低量IV配合之後口服azathioprine為輕中度腎炎之治療。

其它治療紅斑性狼瘡的免疫抑制葯物包括環孢靈素（Cyclosporine）、山喜多（Mycophenolate，MMF, 3000mg/d）、甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）、leflunomide、tacrolimus、rapamycin。對腎炎患者，Mycophenolate與口服cyclophosphamide相比，似乎副作用較少(無月經、掉髮、白血球低下、感染)。隨後依項大規模研究(Aspereva Lupus Management Study, ALMS)則進一步比較口服MMF (3g/d)與IV cyclophosphamide的腎炎效果，發現除黑人與西班牙人MMF較佳外，其他人種療效相似，副作用方面則是cyclophosphamide較易掉髮及腸胃刺激，而 MMF則較易腹瀉，整體感染率也相近，但就數值上來看亞洲人使用 MMF較多嚴重副作用及死亡。

其它方法還包括血漿置換術、血漿分離及免疫吸附術、免疫球蛋白注射、Umbilical cord mesenchymal stem cell ,UVA1光照療法及CD20單株抗體、CTLAa-Ig、IVIG等。頑固的皮膚症狀也可以嘗試thalidomide。還有bromocriptine、降血脂要勿如fibrate也有人使用。Rituximab是CD20單株抗體，在兩項研究中(LUNAR、EXPLORER)並未被發現對腎炎有療效，且可能引起致命性腦炎。同樣屬於CD20單株抗體的ocrelizumab也被發現容易誘發伺機性感染，尤其在亞洲人。epratuzumab則是 CD22單株抗體，且初步看來安全性較高。Benlysta (belimumab與atacicept 則分別是Blys (B-lymphocyte stimulator) (B cell activation factor, BAFF)的單株抗體及融合蛋白，belimumab被發現有效(BLISS-52)，Benlysta 並於2011年於美國核准上市，是50年來唯一核准的藥物，但對白人比黑人有效，且只有35%有效，atacicept則因產生嚴重感染而暫停試驗。abetimus則是所謂B細胞耐受劑，但並未發現具有療效。

另外研發中方式還有幹細胞移植和基因治療。血漿置換術（plasma exchange）是以機器將血漿取出體外，除去血漿中不正常的抗體免疫球蛋白複合體和一些引起發炎的介質，再換以正常人的血漿，使用時需配合Endoxan的治療。新的治療包括 abatacept,  imatinib, bortezomab、MEDI-545。

除治療外，經由疫苗預防感染，如流感、肺炎雙球菌、人類乳突病毒，還有預防骨質疏鬆及動脈硬化也很重要。

染料雷射治療以595 nm，7mm, 0.45~10 msec, 6-12 J/cm2, 每4周一次共4-10次，有顯著效果。

活性指標一般以C3, C4, anti-dsDNA，但國內也有以 CR1-2B11，也就是紅血球上的C4d/CR1比值。