默克細胞癌

蔡呈芳醫師

默克細胞癌顧名思義是由默克細胞所引起的癌症，默克細胞是表皮中一種神秘的細胞，最早由德國解剖學家Friedrich Sigmund Merkel於1875年所發現，稱為"tastzellen"，認為與觸覺有關。此細胞呈樹突狀，存在豬及前鼠的鼻子，之後陸續在所有兩棲類及人類發現，功能可能作為機械性感受器，此細胞與表皮細胞有胞橋小體聯結，並與表皮內神經密切接觸，在染色特性上則具內分泌功能，分化來源目前認為是原始的表皮幹細胞而來，細胞同時有表皮細胞、內分泌細胞及神經細胞特細性，也因此常有合併默克細胞癌及上皮癌報告。但也有學者認為是早期的B細胞。

默克細胞癌最早由1972年Toker所報告，稱為小樑狀癌(trabecular carcinoma)，認為是一種汗腺癌，目前則因其染色特性而被認為是由默克細胞而來，但此點並未完全被證實(JAAD 1993;29:143-156)。在形成原因上，免疫功能低落(包括AIDS及紫外線)及慢性砷中毒報導最多，另外慢性淋巴球白血病患也較多，最近Science報告Merkel cell polyomavirus (MCPyV) 可能是重要原因，但此病毒相當普遍，此腫瘤患者正常皮膚，及沒有此腫瘤的正常人身上也會存在。研究指處此病毒是在兒童期就被感染，年紀大後才發病，感染者發病引起默克細胞癌的機率小於 1/ 3,000。最近研究則發現此腫瘤的特殊生物特性，80%為p53正常，與基底細胞癌相關的 PTEN也多正常，Ras/MAP kinase活性缺乏，引起Ras-Raf-MEK-ERK機轉的缺失。主要診斷除細胞組織染色特性外，CK20、bcl-2 (AJDP 1996, 18:273-7)、neurofilamen及c-kit (CD117, J Cut P 34:324-9, 2007)都呈陽性，而TTF-1為陰性，可與肺小細胞癌區分，另外很少出現Azzopardi現象。另外第六對染色體trisomy約有半數會出現。在致病機轉上，近期研究發現有p14^ARF promotor的過度甲基化，另外p63和臨床預後有關。

默克細胞癌雖然少見，臺大醫院一年還不到一例，但多數醫學中心服務超過10年的皮膚科醫師總會有經歷到，美國2007年報導每年美國有1500例，已超過皮膚T細胞淋巴瘤患者，且在15年間增加為3倍，從1990年代起，美國每年增加5到10%個案，老化人口增加及診斷進步都有影響。臨床上默克細胞癌主要發於65歲以上，50歲前只佔5%，但文獻中也有小到7歲發病者，，男女比為6:4，白種人似乎較多(94%)，但這也可能是報導及診斷的偏差。默克細胞癌男性發生率似乎稍多，以部位而言頭頸部為主佔50%，之後依續為四肢(40%)，軀幹最少(10%)，偶有多發個案。病灶外觀為紅色、紅紫色結節或硬板塊，有時會呈息肉狀突出，表面則常見微血管擴張，甚至破皮、潰瘍。有學者將默克細胞的臨床特性歸納為五點：AEIOU，分別是無症狀asymptomatic(臨床上常診斷為表皮囊腫、結結性痤瘡)、迅速增大enlarging、免疫低落Immune、老年人old、紫外線曝曬處uv ，另外皮膚科教課書也有指出五大特點acneiform、epidermal cyst-like、irradiation-sensitive(對RT有效)、older than 65 y/o、ulceration is rare。相當少數的個案，默克細胞癌由皮下淋巴腺而來，特別是在鼠蹊部，推測是默克細胞因胚胎發育過程中殘存在淋巴節中轉成惡性化。3%∼19%的默克細胞癌以無原發轉移性腫瘤表現。

默克細胞癌惡性度很高，可算是皮膚最惡性的腫瘤，超過惡性黑色素瘤一倍。除局部復發外，也容易透過局部淋巴腺轉移(1/3~2/3)及全身性擴散(>1/3)，轉移到肝、骨頭、腦、肺及其它皮膚，約２０％病人在第一次診斷時就發現淋巴結轉移，之後約５０％病人會在病程中出現淋巴結轉移．在偵測轉移上傳統用Ga核醫掃描，但目前已有更專一性的 octreotide體泌素接受體閃爍攝影。默克細胞癌癒後不佳，1年、2年、3年的存活率分別為88%, 72%及55%，如果考慮分期，Locally advanced：三年存活率為３５％。Metastatic disease：三年存活率為１７％。目前缺乏長期追蹤資料，但推測約25%~35%患者最終死於此癌症，但有少數自癒報告(1.7%~3.0%)，特別是發生在頭頸部時，但之後仍可能再復發。尤其不良因子包括腫瘤大於2cm，頭頸處，診斷時已經轉移，病理下有血管或淋巴侵犯，及腫瘤為小細胞型，高倍下分裂細胞數超過10個。<1cm不轉移淋巴

附註：NCCN/AJCC分期

T: T1<2cm, T2>=2cm; N1 regional LN(+); M1 distant metastasis

stage I: T1N0M0, II: T2N0Mo, III: any T, N1M0, IV: ant T, any N, M1

默克細胞癌的治療分為三類，如果腫瘤局限在原發處，切除要包括周圍2.5~3cm，一般還會加上局部放射線治療，如果有不良癒後因子則可能加上淋巴腺預防性切除。局部轉移個案除以上治療同時採用外，也有人加上局部干擾素注射，但整體而言死亡率有2/3。至於已經轉移者一般採取化療，主要為combination therapy with cisplatin, doxorubicin, and vincristine or with etoposide and platinum platinum的注射，對小細胞型反應較佳，但多數只維持3.5~12月，但期間患者生活品質一般能夠維持。不過直接化療毒性也高，直接死亡率為7.7%，約為其它癌症的10倍，因此也有人嘗試較溫和的方式如口服etoposide， lanreotide (somatostatin analog)或90Y-DOTATOC 作標靶式放射療法(SRTRT, 僅限somatostatin體抑素受體陽性者)。

治療方式可歸納如下

1. Local Disease（局部病灶）: wide local excision + SLN Bx/ R/T，若以莫氏手術，耶需要約4階段才能切除(JEADV 2017;31:1285)。。
2. Regional metastatic disease（區域轉移）: LN dissection / R/T
3. Recurrent disease（復發病灶）: Reexcision（再切除術）．若無法施行手術則可做 R/T。
4. Metastatic disease（轉移性病灶）：化學治療為主，包括 Cyclophosphamide , vincristine, doxorubicin, VP-16 + Cisplatin, VP-16 + Carboplatin., high dose melphalan，其中白金加上etoposide為主要方式，反應率以分期不同可達５０％∼７０％， 但有效性持續不久，之後幾乎都會復發。

發展中治療方式包括干擾素、腫瘤壞死因子，farnesylthiosalicylic acid(神經增生因子可抑制ras)，bcl-2 antisense oligonucleotide，imatinib mysylate(bcl-abl inhibitor)，oblimerson(bcl-2 inhibitor)，MAPK-activating agents，另外也有以病灶內bleomycin注射成功治療個案。目前最被看好的治療是免疫療法，報告中以pembrolizumab約有半數患者得到持久療效。類似作用機轉的Avelumab則在2017年初取得美國FDA核准用於此病治療，研究中約1/3患者有效，包括腫瘤完全或部分消退。

Pembrolizumab trial setting是收案criteria是針對遠端轉移或是局部復發病人，且沒有接受過任何系統性治療患者進行收案。

先前發表於NEJM的Pembro result資料整理如下：
• 人數=26
• 療效: 客觀反應率ORR 56%; 4 位病灶全消，10 位部份反應
• 安全性: 嚴重 15%

Avelumab trial setting是收案criteria是針對遠端轉移病人，且有接受過系統性治療患者進行收案。

先前發表於Lancet oncoloty的資料整理如下：
• 人數=88
• 療效: ORR ３３%; １１.４％病灶全消，21.6% 部份反應，有效者維持至少６個月的佔86%,45%持續超過一年。６個月無進展的存活率為４０％，平均存活為１１.３月