「藥品查驗登記審查準則－過敏原生物藥品之查驗登記基準」

為加強過敏原生物藥品的管理，確保過敏原生物藥品的品質及安全，爰依據藥事法第四十二條，制定「過敏原生物藥品之查驗登記基準」。本基準適用於過敏原生物藥品查驗登記審核之品質及安全的要求。

第一條、本基準所稱之「過敏原生物藥品」，係指包括過敏原萃取物及過敏原測試貼片等藥品，用於人類以進行過敏原之診斷、預防、及治療的生物藥品。過敏原生物藥品通常是將原料經萃取或調配而獲得的活性成分。原料來源可包括花粉、昆蟲 (包括毒液)、黴菌、食物、化學物質、及動物等，可包含單一過敏原或多種過敏原之混合物。

第二條、過敏原生物藥品應檢附之資料：

一、  過敏原之分類

二、  原料之化學、製造、與管制的要求

三、  原料之製造及管制

四、      原料來源及鑑定

五、      原料來源之證明及管制

六、      原料的製程管制

七、      對照標準品

八、  過敏原生物藥品之組成與製造方法

九、  過敏原生物藥品之產品規格與分析方法

十、      過敏原生物藥品之製程管制

十一、過敏原的安定性試驗資料

第三條、過敏原之分類：

    一、生物性原料

「過敏原萃取物」的生物性原料是指由原料來源，經萃取及無菌過濾後，製成含有生物活性中間產品的無菌溶液，可為「大包裝溶液」或「濃縮調劑液

（一）、「大包裝溶液」是從單一過敏原來源所得的中間型溶液，可直接裝填至最終容器內，或當作「濃縮調劑液」使用。

（二）、「濃縮調劑液」則是用於多批製品，且經過稀釋或混合之中間型溶液。

（三）、「過敏原測試貼布」之生物性原料被定義為在裝填或組裝成最終劑型前，與賦形劑一起調配之過敏原(或混合之過敏原)。

二、生物藥品

（一）、「過敏原萃取物」之生物藥品可以為各別裝填、或與其他過敏原經由混合、稀釋、明礬吸附、或以低壓冷凍乾燥法存於最終容器內之單一或混合之過敏原。低壓冷凍乾燥儲存之過敏原萃取物，可經加入稀釋液而成生物藥品使用。

（二）、「過敏原測試貼布」是經由使用適當的器材固定於皮膚上，可為溶解或懸浮於賦形劑之單一或混合之過敏原，或是均勻懸浮於膠體包覆物上之單一或混合之過敏原。

第四條、原料之化學、製造、與管制的要求：

一、應說明藥品內的每種生物性原料的特性及鑑定，包括過敏原測試貼布中的過敏原及膠體基質的說明。

二、對所含之物質，應說明其化學構造、分子量、分子式、已建立的藥典（ＵＳＰ）或公定書的化學名稱（如：US Adopted Name; USAN）。

三、應對所含之物質，說明其物理特性鑑定資料，包括所含原料之顆粒大小以及已知過敏原的活性成分。

第五條、原料之製造及管制：

一、應對過敏原製造及管制過程作說明，以證明有正確的品質管制，及能預防外來因子可能造成的污染。並應提供相關的標準操作程序 (SOP)資料。

二、 應對所有可能遭外來因子污染的人類或動物來源的材料所進行的測試及規格加以說明，例如應提供有關黴漿菌、牛類衍生製品中之牛類海綿狀腦症(BSE)因子、及其他人類及動物來源的外來因子的資料。提供資料應包括能佐證試劑未受外來因子污染的確認數據或證明書。

第六條、原料來源及鑑定：

一、對含有過敏原或過敏原混合物活性成分的原料藥，應提供會直接或間接造成生物性過敏反應的活性物質資料。

二、 應提供有關原料來源及加工處理過程的摘要，逐條列舉原料來源加工處理的過程(包括生長、收集、採收、及加工處理的方法)。

三、 應說明用於原料來源及原料之培養與加工處理的所有成分，及其測試資料，包括塵蹣(毛囊蟲；mites)及昆蟲生長的培養基成分、過敏原測試貼布中的賦形劑、防腐劑及穩定劑。每組原始或加工過的原料來源應檢附符合證明文件及(或)分析證明。對採購的材料，應提供供應商之分析證明書，及製造業者廠內認定的測試結果。亦應提供證明生長培養基，及排除原料中有害化學殘餘物的確認方法及數據，或在確效部分加以說明。

四、 每組原料來源應用製造業者本身確認的分析過程，對原料來源的相同性、純度、及效價加以分析，分析過程應包括（但不限於）：放射過敏原吸附測試(radio-allergo-absorbent test (RAST)、酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)、等電焦集法(iso-electric focusing; IEF)、放射狀免疫擴散法（radial immuno-diffusion; RID）、十二基硫酸鈉─聚丙醯氨凝膠電泳(SDS-PAGE)、免疫吸附(immunoblotting)、顯微鏡檢查(microscopy)、光譜分析(spectroscopy)、色層分析(chromatography)、滴定分析(titrimetry)、及試劑比色分析(reagent colorimetry)，此部分的資料需一併檢附產品規格及認定標準。對所有的測試方法應詳細說明。申請書中應包括代表性的數據及光譜圖與色層分析圖等資料。確認數據中應包括建立線性、產品批次內測試的一致性(再現性)、不同批次產品測試的一致性(精確性)、及產品回收量的研究結果。

第七條、原料來源之證明及管制：

一、證明文件：應包括種類與物種、共通的名稱、顯微特性鑑定及肉眼特性鑑定。

二、動物原料來源：應包括自健康動物收集原料來源的證明文件。例如使用（馬屬）動物作為原料來源時，應提供能證明該動物對破傷風免疫性的證明文件。

三、黴菌原料來源：應說明生長、採收、及後續的加工處理。應用顯微鏡檢查黴菌原料來源，確保其純度及相同性。應提供原料可接受的範圍及可能遭到污染的資料以供審查。至少應包括下列各項：

（一）、接種與增殖培養

1、 每個生長過程，從來源、鑑定（亦即：ATCC分類號）、種子培養的接種、至採收各個過程的資料，及培養基製備及殺菌的詳細資料。

2、 最初培養及次培養之接種與培養，包括：數量、時間、孵育溫度、及次培養轉移所使用的方法。

3、 管制污染所採取的警戒措施。

4、 確保純度及規格的測試。

5、 儲備培養基（Stock culture system），包括：儲存溫度、培養基取用的次數及限制、及鑑定與純度的說明。

6、 培養基中添加的抗生素。

（二）、採收

1、 採收過程，包括將原料來源從生長系統中隔離出來所使用的方法(沉澱、離心、過濾等)、化學物質及設備的資料。

2、 監視過程的參數。

3、 預防交互污染及污染物導入所採取的警戒措施。

4、 採收的標準、產量的決定及多次採收的標準。

5、 採收前後的生物負荷量試驗的監視。

6、 如果採收的原料來源，需保存一段時間才加工處理，則應對其儲存情況及時間限制加以說明。

（三）、後續之加工處理

1、 黴菌團之清洗、乾燥、研磨、及碾碎。

2、 黴菌的去活性及效價的測試，使用的方法及試劑。

3、 製造過程的滅菌。

4、 製程的管控。

5、 可接受的標準及限制。

6、 處理過程的有效性。

（四）、純化

1、 使用的方法。

2、 純化過程的管制。

3、 產量的決定。

4、 採收的標準。

5、 純化過程中預防污染及監視生物負荷量試驗採取的警戒措施，包括說明污染類型及程度、生物負荷量試驗測試過程、認定標準及限制。

6、 分析測試。

7、 用以證明原料來源之鑑定及純度所使用的方法。

8、 用以測量加工或純化過程前可能殘餘的剩餘溶劑、化學物質或試劑濃度所使用的方法。

（五）、應提供黴菌原料來源的最後認定標準。如果原料來源在進一步製造前需保存時，應對其儲存情況及時間限制加以說明。

（六）、應對代表性物種的典型生長情形，在標準操作程序(SOP)加以說明。

（七）、流程圖及批次記錄中均應提供加工處理過程中有關純度、鑑定、及效價的資料。

四、  食物原料來源：罐裝或已加工的食物應不能作為萃取物的原料來源，採購食物處的商品容器或包裝的標籤應留作批次製造記錄的一部分，如果食物製品沒有標示，應將採購商店的地點及鑑定的資料納入批次記錄中。

 五、 合成性化學物質，可以是複雜的混合物(例如合成的聚合物等)。應提供有關來源、加工處理的詳細資料，及這些物質的規格。相同性測試應證明各批原料來源間可接受的一致性。