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捷抑炎 (xeljanz)
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捷抑炎® 膜衣錠 5 毫克 XELJANZ® Film-Coated Tablets 5 mg 類風濕性關節炎本品需與methotrexate 或其他非生物性的疾病緩解型抗風濕性藥物(DMARDs)合併使用。 XELJANZ 的建議劑量為5 毫克每日兩次。 �X 要控制淋巴球減少、嗜中性白血球減少及貧血的問題時，建議應暫時停藥[參見劑量與用法(2.3)、警語和注意事項(5.4)及不良反應(6.1)]。 �X 對於下列患者，XELJANZ 的劑量應降低至5 毫克每日一次： �h 中度或重度腎功能不全 �h 中度肝功能受損 �h 正在使用強效的細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑(如ketoconazole) �h 同時使用一種(含)以上兼具中等CYP3A4 抑制作用與強效CYP2C19 抑制作用的藥物(如fluconazole)。 2.2一般用藥考量 �X XELJANZ 不可用於嚴重肝功能受損的患者。 �X 對淋巴球計數低於500/毫米3、絕對嗜中性白血球計數(ANC)低於1000/毫米3 或血紅素濃度低於9 g/dL 的患者，不建議立即開始使用XELJANZ。 3 �X 將XELJANZ 與強效的CYP3A4 誘導劑(如rifampin)合併投予可能會導致患者對 XELJANZ 的臨床治療反應喪失或降低。 �X 將XELJANZ 和強效免疫抑制劑(如azathioprine 與cyclosporine)合併投予時，會有免疫抑制作用增強的風險。 2.3 劑量調整如果患者發生嚴重的感染症，應暫時中斷XELJANZ 的治療，直到感染獲得控制。表1：淋巴球減少時的劑量調整方式淋巴球計數偏低[參見警語和注意事項(5.4)] 實驗室檢測值 (細胞計數/毫米3) 建議淋巴球計數高於或等於500 維持相同劑量淋巴球計數低於500 (經重複檢測確認) 停用XELJANZ 表2：嗜中性白血球減少時的劑量調整方式 ANC 偏低[參見警語和注意事項(5.4)] 實驗室檢測值 (細胞計數/毫米3) 建議 ANC 高於1000 維持相同劑量 ANC 500-1000 如果降低的情形一直維持在這個範圍內，則應暫時停藥，直到ANC 檢測值高於1000 當ANC 檢測值高於1000 之後，可重新開始投予XELJANZ 5 毫克每日兩次 ANC 低於500 (經重複檢測確認) 停表3：貧血時的劑量調整方式血紅素值偏低[參見警語和注意事項(5.4)] 實驗室檢測值 (g/dL) 建議降低幅度小於或等於2 g/dL 且檢測值高於或等於9.0 g/dL 維持相同劑量降低幅度大於2 g/dL 或檢測值低於8.0 g/dL (經重複檢測確認) 暫時停止投予XELJANZ，直到血紅素值恢復正常 3 劑型與含量 XELJANZ 為5 毫克tofacitinib (相當於8 毫克tofacitinib citrate)錠劑：白色、圓形、速放劑型膜衣錠，一面印有「Pfizer」字樣，另一面印有「JKI 5」字樣。 5 警語和注意事項 5.1 嚴重感染在接受XELJANZ 治療的類風濕性關節炎患者中，曾有發生細菌、分枝桿菌、侵入性黴菌、病毒或其它伺機性病原體所引起之嚴重感染症(有時甚至造成死亡)的報告。使用XELJANZ 時最常見於報告的嚴重感染症包括肺炎、蜂窩性組織炎、帶狀皰疹與尿道感染[參見不良反應(6.1)]。使用XELJANZ 時最常見於報告的伺機性感染症為結核病與其他分枝桿菌感染症、隱球菌病、食道念珠菌病、肺囊蟲病、複數皮節型帶狀皰疹、巨細胞病毒感染症、以及BK 病毒感染症。有些患者會出現瀰漫性(而非局部性)的疾病表現，且通常都有合併使用免疫調節劑(如methotrexate)或皮質類固醇的情形。也可能會發生其他未見於臨床研究報告的嚴重感染症(如組織胞漿菌病、球孢子菌病和李斯特菌病)。 5 對患有活動性感染症(包括局部感染)的患者，不可立即開始使用XELJANZ。對下列患者，在開始使用XELJANZ 之前應先衡量治療的風險與效益： • 患有慢性或復發性感染症； • 曾經與結核病患者接觸； • 有發生嚴重或伺機性感染症的病史； • 曾經在結核病或黴菌病盛行的地區居住或旅行； • 患有可能會令他們較容易發生感染的潛在疾病；或 • 使用強效免疫抑制劑(如azathioprine 與cyclosporine)的患者。在使用XELJANZ 治療期間與治療之後，應密切監測患者是否出現感染的徵兆與症狀。如果患者發生嚴重感染、伺機性感染或敗血症，即應停用XELJANZ。患者在使用XELJANZ 治療期間如果發生新的感染症，應立即進行完整且適用於免疫不全患者的診斷性檢查，並施以適當的抗菌治療，此外也應密切監測患者的狀況。結核病在開始投予XELJANZ 之前，應先對患者進行評估，並檢查是否患有潛伏性或活動性的感染症。對有潛伏性或活動性結核病過往病史且無法確定是否已接受過適當療程的患者，以及潛伏性結核病檢驗呈陰性反應但有感染結核病之危險因子的患者，在投予XELJANZ 之前也應考慮施以抗結核病治療。建議與治療結核病的專科醫師進行會診，這有助於判定個別患者是否適合接受抗結核病治療。應密切地監測患者是否出現結核病的徵兆與症狀，包括開始治療前在潛伏性結核病感染檢驗中呈現陰性反應的患者。對患有潛伏性結核病的患者，在投予XELJANZ 前應先以標準的抗分枝桿菌療法進行治療。病毒再活化在XELJANZ 的臨床研究中曾觀察到病毒再活化的現象，包括皰疹病毒再活化(如帶狀皰疹) 的病例。目前尚不確知XELJANZ 對慢性病毒性肝炎再活化的影響。在篩檢時發現患有B 型或C 型肝炎的患者都被排除於臨床試驗之外。 5.2 惡性腫瘤與淋巴增生疾病在開始治療已知患有惡性腫瘤(不包括已成功治療的非黑色素皮膚癌[NMSC])的患者之前，或是在考慮是否要對發生惡性腫瘤的患者繼續使用XELJANZ 時，應權衡使用 6 XELJANZ治療的風險與效益。在XELJANZ的臨床研究中曾觀察到發生惡性腫瘤的病例[參見不良反應(6.1)]。在7 項對照性的類風濕性關節炎臨床研究中，3328 位接受XELJANZ (合併或未合併 DMARD)治療的患者在最初12 個月曝藥期間一共被診斷出11 個實體惡性腫瘤病例及1 個淋巴瘤病例，在安慰劑(合併或未合併DMARD)組的809 位患者中則是診斷出0 個實體惡性腫瘤病例與0 個淋巴瘤病例。在針對使用XELJANZ 治療之類風濕性關節炎患者所進行的長期延長研究中也曾觀察到發生淋巴瘤與實體惡性腫瘤的病例。在針對新的腎臟移植患者所進行的第2B 期對照性劑量範圍研究中，所有患者都以 basiliximab、高劑量皮質類固醇和mycophenolic acid 類產品進行誘導治療，結果在218 位使用XELJANZ 治療的患者中一共觀察到5 個發生Epstein Barr 病毒相關性移植後淋巴增生疾病的病例(2.3%)，在111 位使用cyclosporine 治療的患者中則觀察到0 個病例。 5.3 胃腸穿孔在針對類風濕性關節炎患者所進行的XELJANZ 臨床試驗中曾有發生胃腸穿孔事件的報告，但目前並不確知JAK 抑制作用在這些事件中所扮演的角色。對發生胃腸穿孔之風險可能較高的患者(如有憩室炎病史的患者)，使用XELJANZ 時應謹慎。對出現新發生之腹部症狀的患者，應立即進行評估，以便早期發現胃腸穿孔[參見不良反應(6.1)]。 7 嗜中性白血球使用XELJANZ 治療時，嗜中性白血球減少(低於2000/毫米3)的發生率會較使用安慰劑時升高。對嗜中性白血球計數偏低(如ANC 低於1000/毫米3)，應避免立即開始使用XELJANZ 治療。對ANC 一直維持在500-1000/毫米3 範圍內的患者，應暫時停用XELJANZ，直到ANC 高於或等於1000/毫米3。對ANC 低於500/毫米3 的患者，不建議使用XELJANZ 治療。在基礎期及開始治療4-8 週後應監測嗜中性白血球計數，之後亦應每3 個月監測一次。以 ANC 檢測結果為依據的建議劑量調整方式請參見劑量與用法(2.3)。血紅素對血紅素濃度偏低(如低於9 g/dL)的患者，應避免立即開始使用XELJANZ 治療。對在治療期間發生血紅素濃度低於8 g/dL 或血紅素濃度降低幅度大於2 g/dL 之現象的患者，應暫時停止使用XELJANZ 治療。在基礎期及開始治療4-8 週後應監測血紅素，之後亦應每3 個月監測一次。以血紅素檢測結果為依據的建議劑量調整方式請參見劑量與用法(2.3)。肝臟酵素和安慰劑相比較，使用XELJANZ治療時，肝臟酵素升高的發生率會上升。這些異常現象大部份都是發生於使用背景DMARD (主要為methotrexate)治療的研究。建議定期監視肝功能檢驗的結果，並及時探查肝臟酵素升高的導因，藉以確認可能發生藥物誘發性肝臟損害的病例。如果懷疑發生藥物誘發性肝臟損害，應暫時停用XELJANZ，直到這項診斷排除為止。脂質使用XELJANZ 治療會伴隨出現脂質參數升高的現象，包括總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL) 膽固醇、以及高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。最大影響通常都會在6 週之內出現。目前尚未評估過這些脂質參數升高現象對心血管罹病率及死亡率的影響。在開始使用XELJANZ 治療約4-8 週後，應進行脂質參數評估。應依據高血脂症的臨床治療指引[如：國家膽固醇教育計劃(NCEP)]來控制患者的狀況。 8 5.5 接種疫苗目前並無任何關於接受XELJANZ 治療之患者對於接種疫苗的反應或接種活性疫苗所引起之感染的二次傳播方面的資料。活性疫苗不可與XELJANZ 同時投予。開始使用XELJANZ 治療之前應先瞭解患者依現行免疫接種指引接種疫苗的最新狀態。 5.6 肝功能受損對嚴重肝功能受損的患者，不建議使用XELJANZ 治療[參見不良反應(6.1)與特殊族群之使用(8.6)]。 6 不良反應由於臨床試驗的進行條件差異很大，因此，在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率進行比較，也可能無法預測臨床實務上在較廣泛之病患族群中所見的發生率。以下資料係源自兩項第2 期及五項第3 期的雙盲、對照性、多中心研究。在這些研究中，患者於隨機分組後分別接受XELJANZ 5 毫克每日兩次(292 位患者)或10 毫克每日兩次 (306 位患者)之單一療法的治療，或是接受XELJANZ 5 毫克每日兩次(1044 位患者)或10 毫克每日兩次(1043 位患者)合併DMARDs (包括methotrexate)的治療，或是接受安慰劑治療(809 位患者)的治療。這7 項研究的計劃書都規定，接受安慰劑治療的患者在第3 個月或第6 個月時可依病患的反應(以疾病活動性未獲控制為評估基礎)或研究設計改成使用 XELJANZ 治療，所以不良事件並不一定能夠明確地歸因於所提供的治療。因此，有些後續的分析便將安慰劑組與XELJANZ 組中的在特定期間因研究設計或病患反應而從安慰劑改成使用XELJANZ 治療的患者納入分析。安慰劑與XELJANZ 之間的比較係以最初3 個月的曝藥結果為基礎，XELJANZ 5 毫克每日兩次與XELJANZ 10 毫克每日兩次之間的比較則是以最初12 個月的曝藥結果為基礎。長期安全性研究的受試族群包括所有曾參與一項雙盲對照研究(包括較早期的發展階段研究)，然後又參與兩項長期安全性研究中之一項研究的患者。這項長期安全性研究的設計允許依據臨床判斷調整XELJANZ 的劑量。此設計也限制了劑量層面的長期安全性數據的詮釋。在雙盲安慰劑對照研究的第0 至3 個月曝藥期間，使用XELJANZ 治療之患者因發生任何不良反應而停止治療的病患比例為4%，在使用安慰劑治療的患者中則為3%。所有感染症在這7 項對照性研究的第0-3 個月曝藥期間，5 毫克每日兩次組與10 毫克每日兩次組中的整體感染症發生率分別為20%與22%，安慰劑組則為18%。使用XELJANZ 時最常通報的感染症為上呼吸道感染、鼻咽炎與尿道感染(發生率分別為 4%、3%與2%)。嚴重感染在這7 項對照性研究的第0-3 個月曝藥期間，有1 位(每100 個病患年數0.5 例)接受安慰劑治療的患者及11 位(每100 個病患年數1.7 例)接受XELJANZ 5 毫克或10 毫克每日兩次治療的患者通報發生嚴重感染。XELJANZ 5 毫克每日兩次組與10 毫克每日兩次組合併計算後再與安慰劑組相減的治療組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數1.1 (-0.4, 2.5)例。在這7 項對照性研究的第0-12 個月曝藥期間，有34 位(每100 個病患年數2.7 例)接受 XELJANZ 5 毫克每日兩次治療的患者及33 位(每100 個病患年數2.7 例)接受10 毫克每日兩次治療的患者通報發生嚴重感染。XELJANZ 10 毫克每日兩次組與XELJANZ 5 毫克每日兩次組相減的XELJANZ 劑量組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數-0.1 (-1.3, 1.2)例。最為常見的嚴重感染症包括肺炎、蜂窩性組織炎、帶狀皰疹與尿道感染[參見警語和注意事項(5.1)]。結核病在這7 項對照性研究的第0-3 個月曝藥期間，接受安慰劑、XELJANZ 5 毫克每日兩次或 XELJANZ 10 毫克每日兩次治療的患者皆無發生結核病的報告。在這7 項對照性研究的第0-12 個月曝藥期間，有0 位(每100 個病患年數2.7 例)接受 XELJANZ 5 毫克每日兩次治療的患者及6 位(每100 個病患年數0.5 例)接受10 毫克每日兩次治療的患者通報發生結核病。XELJANZ 10 毫克每日兩次組與XELJANZ 5 毫克每日兩次組相減的XELJANZ 劑量組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數0.5 (0.1, 0.9)例。 10 也有發生瀰漫性結核病的病例報告。在診斷確定發生結核病之前的中位XELJANZ 曝藥時間為10 個月(範圍：152 至960 天) [參見警語和注意事項(5.1)]。伺機性感染(不包括結核病) 在這7 項對照性研究的第0-3 個月曝藥期間，接受安慰劑、XELJANZ 5 毫克每日兩次或 XELJANZ 10 毫克每日兩次治療的患者皆無發生伺機性感染的報告。在這7 項對照性研究的第0-12 個月曝藥期間，有4 位(每100 個病患年數0.3 例)接受 XELJANZ 5 毫克每日兩次治療的患者及4 位(每100 個病患年數0.3 例)接受10 毫克每日兩次治療的患者通報發生伺機性感染。XELJANZ 10 毫克每日兩次組與XELJANZ 5 毫克每日兩次組相減的XELJANZ 劑量組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數0 (-0.5, 0.5)例。在診斷確定發生伺機性感染之前的中位XELJANZ 曝藥時間為8 個月(範圍：41 至698 天) [參見警語和注意事項(5.1)]。惡性腫瘤在這7 項對照性研究的第0-3 個月曝藥期間，有0 位接受安慰劑治療的患者及2 位(每100 個病患年數0.3 例)接受XELJANZ 5 毫克或10 毫克每日兩次治療的患者通報發生惡性腫瘤(不包括NMSC)。XELJANZ 5 毫克與10 毫克每日兩次組合併計算後再與安慰劑組相減的治療組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數0.3 (-0.1, 0.7)例。在這7 項對照性研究的第0-12 個月曝藥期間，有5 位(每100 個病患年數0.4 例)接受 XELJANZ 5 毫克每日兩次治療的患者及7 位(每100 個病患年數0.6 例)接受10 毫克每日兩次治療的患者通報發生惡性腫瘤(不包括NMSC)。XELJANZ 10 毫克每日兩次組與 XELJANZ 5 毫克每日兩次組相減的XELJANZ 劑量組間比率差異(及相對應的95%信賴區間)為每100 個病患年數0.2 (-0.4, 0.7)例。這些惡性腫瘤中有一例為一位使用XELJANZ 10 毫克每日兩次治療的患者在第0-12 個月期間所發生的淋巴瘤。最為常見的惡性腫瘤類型(包括在長期延長研究期間所觀察到的惡性腫瘤)為肺癌和乳癌，其次為胃癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、以及惡性黑色素瘤[參見警語和注意事項(5.2)]。 11 實驗室檢驗淋巴球在對照性臨床研究的最初3 個月曝藥期間，XELJANZ 5 毫克每日兩次組與10 毫克每日兩次組共有0.04%的患者發生淋巴球計數確定降低至500/毫米3 以下的現象。淋巴球計數確定低於500/毫米3 時，需要治療之感染症及嚴重感染症的發生率會隨之升高 [參見警語和注意事項(5.4)]。嗜中性白血球在對照性臨床研究的最初3 個月曝藥期間，XELJANZ 5 毫克每日兩次組與10 毫克每日兩次組共有0.07%的患者發生ANC 確定降低至1000/毫米3 以下的現象。在任何治療組中皆未發現ANC 確定降低至500/毫米3 以下的現象。嗜中性白血球減少與嚴重感染症的發生率之間並無任何明確的關聯性。在長期安全性研究的受試族群中，ANC 確定降低的模式與發生率和在對照性臨床研究中所見者相符合[參見警語和注意事項(5.4)]。肝臟酵素檢驗在使用XELJANZ治療的患者中曾觀察到肝臟酵素確定升高超過正常值上限3 倍(3 倍ULN) 的現象。對出現肝臟酵素升高之現象的患者，應調整治療的方式，如降低併用之DMARD 的劑量、暫時停用XELJANZ、或降低XELJANZ 的劑量，以使肝臟酵素降低或恢復正常。在對照性單一治療研究(0-3 個月)中，安慰劑組、XELJANZ 5 毫克每日兩次組及10 毫克每日兩次組之間在ALT 或AST 升高的發生率方面並無任何差異。在對照性背景DMARD 研究(0-3 個月)中，接受安慰劑、5 毫克及10 毫克每日兩次之劑量治療的患者分別有1.0%、1.3%及1.2%出現ALT 升高超過3 倍ULN 的現象。在這些研究中，接受安慰劑、5 毫克及10 毫克每日兩次之劑量治療的患者分別有0.6%、0.5%及0.4% 出現AST 升高超過3 倍ULN 的現象。有一位使用XELJANZ 10毫克每日兩次治療約2.5個月的患者通報發生藥物誘發性肝臟損害。該病例係出現有症狀的AST與ALT升高超過3倍ULN的現象，以及膽紅素升高超過2倍 ULN的現象，並須住院治療及進行肝臟切片檢查。 12 脂質在對照性臨床試驗中，曾在曝藥1 個月後觀察到與劑量相關的脂質參數(總膽固醇、LDL 膽固醇、HDL 膽固醇、三酸甘油脂)升高的現象，後續則一直維持穩定狀態。在對照性臨床研究之最初3 個月曝藥期間的脂質參數變化摘述如下： • XELJANZ 5 毫克每日兩次組中的平均LDL 膽固醇升高了15%，XELJANZ 10 毫克每日兩次組則升高了19%。 • XELJANZ 5 毫克每日兩次組中的平均HDL 膽固醇升高了10%，XELJANZ 10 毫克每日兩次組則升高了12%。 • 在接受XELJANZ 治療的患者中，平均LDL/HDL 比值基本上並無變化。在一項對照性臨床試驗中，LDL 膽固醇與ApoB 升高的現象在使用statin 類藥物治療後都可下降至治療前的程度。在長期安全性研究的受試族群中，脂質參數升高的情形和在對照性臨床研究中所見者相符合。血清肌酸酐在對照性臨床試驗中，曾在使用XELJANZ治療期間觀察到與劑量相關的血清肌酸酐升高的現象。在12個月綜合安全性分析中，血清肌酸酐的平均升高幅度為<0.1 mg/dL；不過，在長期延長研究中，隨著曝藥時間延長，有高達2%的患者因計劃書預設的肌酸酐較基礎值升高超過50%的停藥標準而停止使用XELJANZ治療。目前並不確知所觀察到之血清肌酸酐升高現象的臨床意義。 13 其他不良反應在接受XELJANZ 5 毫克每日兩次或10 毫克每日兩次治療之患者中的發生率為2%或更高，且較接受安慰劑(合併或未合併DMARD)治療之患者中的觀察結果高出至少1%的不良反應如表4 所示。在對照性試驗與開放性延長研究中所發生的其他不良反應包括：血液與淋巴系統疾患：貧血代謝與營養疾患：脫水精神疾患：失眠神經系統疾患：感覺異常呼吸道、胸腔與縱膈疾患：呼吸困難、咳嗽、鼻竇充血胃腸道疾患：腹痛、消化不良、嘔吐、胃炎、噁心肝膽疾患：脂肪肝皮膚與皮下組織疾患：皮疹、紅斑、搔癢肌肉骨骼、結締組織與骨骼疾患：肌肉骨骼疼痛、關節痛、肌腱炎、關節腫脹全身性疾患與投藥部位症狀：發熱、疲倦、周邊水腫 7 藥物交互作用 7.1 強效的CYP3A4 抑制劑 14 將XELJANZ 和強效的細胞色素P450 (CYP) 3A4 抑制劑(如ketoconazole)合併投予時， tofacitinib 的曝藥量會升高[參見劑量與用法(2.1)及圖3]。 7.2 中效的CYP3A4抑制劑與強效的CYP2C19抑制劑將XELJANZ 和兼具中效CYP3A4 抑制作用與強效CYP2C19 抑制作用的藥物(如 fluconazole)合併投予時，tofacitinib 的曝藥量會升高[參見劑量與用法(2.1)及圖3]。 7.3 強效的CYP3A4誘導劑將XELJANZ 和強效的CYP3A4 誘導劑(如rifampin)合併投予時，tofacitinib 的曝藥量會降低[參見劑量與用法(2.1)及圖3]。 7.4 免疫抑制劑將XELJANZ和強效的免疫抑制劑(如azathioprine、tacrolimus、cyclosporine)合併投予時，會有免疫抑制作用增強的風險。目前尚未針對類風濕性關節炎患者研究過將多重劑量的 XELJANZ與強效免疫抑制劑併用的結果。 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕致畸作用：妊娠用藥分級C。目前並無任何適當且控制良好的孕婦研究。只有在潛在效益超越胎兒可能面臨之風險的情況下，才可於懷孕期間使用XELJANZ。大鼠和兔子的研究顯示，在分別相當於人類最高建議劑量(MRHD)之146 倍與13 倍的曝藥量下，tofacitinib 具有胎兒致死作用及致畸作用。一項大鼠胚胎胎兒發育試驗顯示，在約相當於146倍MRHD的曝藥量下(100毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC為基礎)，tofacitinib具有致畸性。致畸作用包括外部組織畸形與軟組織畸形(分別為全身水腫與膜性心室中隔缺損)，以及骨骼畸形或變異(無頸弓；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨及尺骨彎曲；胸骨裂；無肋骨；股骨畸形；肋骨分叉；肋骨融合；胸椎融合；以及半中心胸椎椎體畸形)。此外，著床後流產率也有升高的現象(包括初期與後期胚胎再吸收)，並因而導致活產數減少。胎兒平均體重有降低的現象。在大鼠的研究中，於約相當於58倍MRHD的曝藥量下(30毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC為基礎)，並未發現任何發育毒性。兔子的胚胎胎兒發育試驗顯示，在約相當於13倍MRHD的曝藥量下(30毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC為基礎)，tofacitinib具有致畸性，但並無任何發生母體毒性反應的跡象。致畸作用包括胸腹裂、臍突出、膜性心室中隔缺損、顱骨/骨骼畸形 (小口症、小眼症)、以及中線和尾部缺損。此外，與後期胚胎再吸收相關的著床後流產率也有增加的現象。在兔子的試驗中，於約相當於3倍MRHD的曝藥量下(10毫克/公斤/日的 15 口服劑量，以AUC為基礎)，並未發現任何發育毒性。非致畸作用：在一項週產期前後大鼠試驗中，於約相當於73 倍MRHD 的曝藥量下(50 毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC 為基礎)曾觀察到活產仔鼠體型減小、出生後存活率降低及仔鼠體重減輕的現象。在大鼠的試驗中，於約相當於17 倍MRHD 的曝藥量下(10 毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC 為基礎)，F1 代仔鼠的行為與學習評估結果、性成熟作用或交配與生下能夠成活之F2 代仔鼠的能力皆未受到任何影響。 8.3 授乳母親 Tofacitinib會分泌進入授乳大鼠的乳汁中。目前尚不確知tofacitinib是否會分泌進入人類的乳汁。由於許多藥物都會分泌進入人類的乳汁，且餵哺母乳的嬰兒可能會因接觸tofacitinib 而發生嚴重的不良反應，因此應衡量藥物對母親的重要性，然後據以做出是要停止餵哺母乳還是停用藥物的決定。 8.4 兒童之使用 XELJANZ 用於兒童病患的安全性及有效性尚未確立。 8.5 老年人之使用在試驗I 至V 所收納的3315 位患者中，共有505 位為65 歲(含)以上的類風濕性關節炎患者，其中並包括71 位75 歲(含)以上的患者。在接受XELJANZ 治療的65 歲(含)以上的患者中，嚴重感染症的發生頻率要高於65 歲以下的患者。由於老年族群中的感染症發生率一般都較高，因此在治療老年人時應謹慎。 8.6 肝功能受損對輕度肝功能受損的患者，並不須調整劑量。對中度肝功能受損的患者，XELJANZ 的劑量應降低至5 毫克每日一次。目前尚未對嚴重肝功能受損的患者或B 型肝炎病毒或C 型肝炎病毒血清學檢查呈陽性反應的患者研究過使用XELJANZ 的安全性與療效[參見劑量與用法(2.1)及警語和注意事項(5.6)]。 8.7 腎功能受損對輕度腎功能受損的患者，並不須調整劑量。對中度與重度腎功能受損的患者，XELJANZ 的劑量應降低至5 毫克每日一次[參見劑量與用法(2.1)]。在臨床試驗中並未對肌酸酐廓清率基礎值(依Cockroft-Gault 公式估算而得)低於40毫升/分鐘的類風濕性關節炎患者進行過 XELJANZ 的評估。 16 10 過量人類急性用藥過量時的徵兆、症狀與實驗室檢查發現目前並無任何XELJANZ 使用過量的經驗。過量時的治療或處置方式對健康志願者投予最高達(包括)單劑100 毫克之劑量的藥物動力學資料顯示，預期有超過 95%的投予劑量會在24 小時內排出體外。 XELJANZ 過量並無任何特定的解毒劑。如果用藥過量時，建議應監測患者是否出現不良反應的徵兆與症狀。發生不良反應的患者應接受適當的治療。 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Tofacitinib是一種Janus激酶(JAK)抑制劑。JAKs屬於細胞內酵素，此酵素會將細胞激素或生長因子與接受體在細胞膜上發生交互作用所產生的訊息傳送出去，從而影響造血細胞運轉與免疫細胞功能。在傳遞路徑中，JAKs會促使訊息傳導與轉錄活化因子(STATs)磷酸化及活化，STATs則會調節細胞內的機能，包括基因表現。Tofacitinib可從JAKs這個點來調節此傳遞路徑，並阻止STATs磷酸化與活化。JAK酵素會透過JAKs成對模式(如 JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2)傳遞細胞激素所發出的訊息。 Tofacitinib可抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3及JAK2/JAK2等組合體的體外活性，其IC50分別為406、56與1377 nM。不過，目前並不確知特定JAK組合體與治療效果之間的關聯性。 12.2 藥效學在使用XELJANZ 治療期間，血液循環中的CD16/56+自然殺手細胞會出現與劑量相關的降低現象，且降低程度估計會在開始治療後約8-10 週達到最大。這些變化通常在停止治療後的2-6 週內便會恢復正常。在使用XELJANZ 治療期間，B 細胞計數會出現與劑量相關的升高現象。血液循環中之T 淋巴球計數與T 淋巴球亞群(CD3+、CD4+和CD8+)的變化都很小，且不具一致性。目前並不確知這些變化的臨床意義。對類風濕性關節炎患者投藥6 個月後，IgG、IgM 與IgA 的總血清濃度要比使用安慰劑時低；不過，變化的幅度都很小，且不具劑量相關性。對類風濕性關節炎患者使用XELJANZ 治療之後，曾觀察到血清C 反應蛋白(CRP)快速降低的現象，且此現象在整個投藥期間都持續存在。使用XELJANZ 治療時所觀察到的CRP 變化在停藥2 週內並未能完全恢復正常，這表示其藥效學作用的持續時間要比藥物動力學半衰期長。 12.3 藥物動力學口服投予XELJANZ 之後，會在0.5-1 小時內達到尖峰血中濃度，排除半衰期為3 小時左右，此外，在治療劑量範圍內，全身曝藥量的升高程度會與劑量成正比。以每日兩次的方式投藥之後，會於24-48 小時內達到穩定狀態濃度，且幾無蓄積現象。 18 吸收 Tofacitinib 的口服絕對生體可用率為74%。將XELJANZ 和高脂食物併服並不會使其AUC 發生任何改變，但其Cmax 會降低32%。在臨床試驗中，投予XELJANZ 時並未考慮食物的因素。分佈靜脈注射給藥後的分佈體積為87 升。Tofacitinib 的蛋白質結合率為~40%。Tofacitinib 主要都是與白蛋白結合，且似乎並不會與�1 酸性醣蛋白結合。Tofacitinib 在紅血球與血漿中的分佈情形大致相當。代謝與排除 Tofacitinib 的廓清機制為70%左右的原形藥物經由肝臟代謝，30%左右經由腎臟排泄。 Tofacitinib 主要是經由CYP3A4 的作用進行代謝，並有少部份經由CYP2C19 的作用進行代謝。一項人類放射標記研究顯示，循環中的總放射活性有超過65%屬於未改變的 tofacitinib，其餘35%則屬於8 種代謝物，各代謝物在總放射活性中所佔的比例都低於8%。 Tofacitinib 的藥理活性係源自其原形分子。類風濕性關節炎患者中的藥物動力學針對類風濕性關節炎患者所進行的群體藥物動力學分析顯示，在將患者間的腎功能(如肌酸酐廓清率)差異納入考慮之後，tofacitinib 的曝藥量並不會因年齡、體重、性別或種族而出現任何具臨床相關性的變化(圖1)。觀察發現體重與分佈體積之間存有近似線性的關係，因此，體重較輕之患者中的尖峰濃度(Cmax)會較高，低谷濃度(Cmin)會較低。不過，一般並不認為此差異具有臨床相關性。XELJANZ 之AUC 的受試者間變異性(%變異係數)估計約為 27%。特殊族群腎功能與肝功能受損及其他內在因素對tofacitinib 之藥物動力學的影響如圖1 所示。 * 接受透析治療後的患者並不須增補劑量依體重、年齡、性別及種族進行比較的參考值分別為70 公斤、55 歲、男性及白人；腎功能與肝功能受損之數據的參考族群為腎功能與肝功能正常的受試者。藥物交互作用肝功能受損 (中度) 腎功能受損 (重度) 體重=40 公斤體重=140 公斤年齡=80 歲女性亞洲人黑人西班牙人肝功能受損 (輕度) 腎功能受損 (輕度) 腎功能受損 (中度) 將劑量降低至5 毫克每日一次將劑量降低至5 毫克每日一次* 不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量不須調整劑量相對於參考值的變化比率內在因素PK 變化比率與90% CI 建議將劑量降低至5 毫克每日一次 20 XELJANZ 對其他藥物之藥物動力學造成影響的可能性體外研究顯示，在較5 毫克每日兩次之劑量所達到之穩定狀態Cmax 高出185 倍的濃度下， tofacitinib 對人類主要之藥物代謝酵素CYPs (CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6 及CYP3A4)的活性並不會產生明顯的抑制作用或誘導作用。這些體外研究的結果也在一項人類藥物交互作用研究中獲得證實，這項研究顯示，與XELJANZ 合併投予時，midazolam (一種高敏感性的CYP3A4 受質)的藥物動力學並無改變。在類風濕性關節炎患者中，tofacitinib 的口服廓清率並不會隨時間而改變，這表示tofacitinib 並不會使類風濕性關節炎患者的CYP 酵素活性標準化。因此，就類風濕性關節炎患者而言，一般並不認為與XELJANZ 合併投予會使CYP 受質的代謝作用出現具臨床相關性的升高現象。體外研究的資料顯示，在治療濃度下，tofacitinib 對載體(如P 醣蛋白、有機陰離子或陽離子的載體)產生抑制作用的可能性很低。與XELJANZ 合併投予時，併用藥物的劑量建議如圖2 所示。圖2. XELJANZ 對其他藥物之藥物動力學的影響其他藥物對Tofacitinib 之藥物動力學造成影響的可能性由於tofacitinib 係透過CYP3A4 的作用進行代謝，因此很可能與會抑制或誘導CYP3A4 之作用的藥物發生交互作用。僅具CYP2C19 抑制作用或具有P 醣蛋白抑制作用的藥物不太可能會使tofacitinib 的藥物動力學發生明顯的改變。與CYP 之抑制劑或誘導劑合併投予時，XELJANZ 的劑量建議如圖3 所示。圖 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性、致突變性、生育力損害在一項以猴子進行的39週毒理學試驗中，tofacitinib在約相當於6倍MRHD的曝藥量下(5毫克/公斤每日兩次的口服劑量，以AUC為基礎)會引發淋巴瘤。在此項試驗中，於相當於1倍 MRHD的曝藥量下(1毫克/公斤每日兩次的口服劑量，以AUC為基礎)並未發現任何淋巴瘤。 Methotrexate 相對於參考值的變化比率併用藥物PK 變化比率與90% CI 建議不須調整劑量如果將XELJANZ 和Tacrolimus 併用，會有免疫抑制作用增強的風險 CYP3A 抑制劑 Ketoconazole CYP3A & CYP2C19 抑制劑 Fluconazole CYP 誘導劑 Rifampin Tacrolimus Cyclosporine 將XELJANZ 的劑量降低至5 毫克每日一次將XELJANZ 的劑量降低至5 毫克每日一次將XELJANZ 的劑量降低至5 毫克每日一次可能會使療效降低如果將XELJANZ 和Cyclosporine 併用，會有免疫抑制作用增加的風險 22 在為期6 個月的rasH2 基因轉殖小鼠致癌性試驗與為期2 年的大鼠致癌性試驗中評估 tofacitinib 的致癌可能性。在約相當於34 倍MRHD 的曝藥量下(200 毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC 為基礎)，tofacitinib 對小鼠並不具致癌性。在以Sprague-Dawley 鼠所進行的24 個月口服致癌性試驗中，tofacitinib 在大於或等於30 毫克/公斤/日的的劑量下(以AUC 為基礎，約相當於MRHD 所達到之曝藥量的42 倍)會引發良性Leydig 氏細胞瘤、褐色脂肪瘤(發生於褐色脂肪組織的惡性腫瘤)、以及良性胸腺瘤。目前並不確知良性Leydig 氏細胞瘤與人類風險的關聯性。在細菌回復突變分析中，tofacitinib並不具致突變性。在以人類淋巴球所進行的體外染色體變異分析中，於加入代謝酵素的情況下，tofacitinib會呈染色體斷裂性陽性反應，但在未加入代謝酵素的情況下則會呈陰性反應。Tofacitinib在體內大鼠微核分析、體外CHO-HGPRT 分析及體內大鼠肝細胞非程序DNA合成分析中皆呈陰性反應。在大鼠的試驗中，tofacitinib 在約相當於17 倍MRHD 的曝藥量下(10 毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC 為基礎)會增加著床後流產率，從而降低雌鼠的生育力。在與MRHD 相當的曝藥量下(1 毫克/公斤/日的口服劑量，以AUC 為基礎)，tofacitinib 對雌鼠的生育力並不會造成任何損害。在約相當於133 倍MRHD 的曝藥量下(100 毫克/公斤/日的口服劑量，以 AUC 為基礎)，tofacitinib 對公鼠的生育力、精蟲活動力或精蟲濃度皆無任何影響。 14 臨床研究 XELJANZ的臨床發展計劃包括兩項劑量範圍試驗及五項確認試驗。劑量範圍試驗 XELJANZ的劑量選擇係以兩項樞紐劑量範圍試驗為依據。劑量範圍試驗1是一項針對384位對一種DMARD無法產生適當治療反應之活動性類風濕性關節炎患者所進行的6個月單一藥物治療試驗。先前曾接受adalimumab治療的患者都被排除於試驗之外。患者經隨機分組後分別接受下列7種單一藥物療法的治療：XELJANZ 1、3、 5、10或15毫克每日兩次；連續10週隔週皮下注射一次adalimumab 40毫克，然後使用 XELJANZ 5毫克每日兩次治療3個月；或安慰劑。劑量範圍試驗2是一項為期6個月的試驗，在這項試驗中，共有507位對僅使用MTX無法產生適當治療反應的活動性類風濕性關節炎患者分別接受6種劑量之XELJANZ (20毫克每日一次；1、3、5、10或15毫克每日兩次)的治療，或是接受安慰劑加背景MTX的治療。 23 在試驗1 和2 中接受XELJANZ 治療之患者達到ACR20 療效反應的結果如圖4 所示。雖然在試驗1 中可觀察到劑量-反應關係，但10 毫克與15 毫克劑量組達到ACR20 療效反應的病患比例並無明顯差異。此外，對adalimumab 單一藥物療法產生療效反應的病患比例也要低於使用3 毫克每日兩次及更高劑量之XELJANZ 治療的患者。在試驗2 中，安慰劑組與XELJANZ 1 毫克組達到ACR20 療效反應的病患比例都要低於使用其他劑量之 XELJANZ 治療的患者。不過，在使用XELJANZ 3、5、10、15 毫克每日兩次或20 毫克每日一次之劑量治療的患者中，療效反應者的比例並無任何差異。圖4：在劑量範圍試驗1 和2 中，於第3 個月時達到ACR20 療效反應的病患比例確認試驗試驗I 是一項為期6 個月的單一藥物治療研究，在這項研究中共有610 位患有中至重度活動性類風濕性關節炎，並且對DMARD (非生物性或生物性)無法產生適當治療反應的患者接受XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次或安慰劑的治療。在第3 個月的回診時，所有原先被隨機分配進入安慰劑組的患者都進一步以盲性模式接受第二預定療法(即XELJANZ 5 或 10 毫克每日兩次)的治療。第3 個月時的主要終點指標為達到ACR20 療效反應的病患比例、健康評估問卷-失能指數(HAQ-DI)的變化、以及疾病活動性分數DAS28-4(ESR)低於 2.6 的比率。試驗II 是一項為期12 個月的研究，在這項研究中共有792 位患有中至重度活動性類風濕性關節炎，並且對非生物性DMARD 無法產生適當治療反應的患者在DMARD (不包括強ACR20 療效反應者比例 (%) 試驗1 試驗2 * XELIANZ 每日投藥兩次(毫克)，但20 毫克組則為每日投藥一次(毫克)。 PBO 為安慰劑；ADA 為adalimumab 40 毫克，隔週皮下注射一次。 24 效的免疫抑制藥物，如azathioprine 或cyclosporine)的基礎療程中再加入XELJANZ 5 或 10 毫克每日兩次或安慰劑。在第3 個月的回診時，無反應的患者都進一步以盲性模式接受第二預定療法(即XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次)的治療。在第6 個月結束時，所有的安慰劑組患者都進一步以盲性模式接受第二預定療法的治療。主要的終點指標為第6 個月時達到ACR20 療效反應的病患比例、第3 個月時的HAQ-DI 變化、以及第6 個月時 DAS28-4(ESR)低於2.6 的比率。試驗III 是一項針對717 位患有中至重度活動性類風濕性關節炎並且對MTX 無法產生適當治療反應之患者所進行的12 個月研究。患者在MTX 的基礎療程中分別再加入XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次、隔週皮下注射adalimumab 40 毫克、或安慰劑。和試驗II 一樣，安慰劑組的患者後續都接受進一步的治療。主要的終點指標為第6 個月時達到ACR20 療效反應的病患比例、第3 個月時的HAQ-DI、以及第6 個月時的DAS28-4(ESR)低於2.6。試驗IV 是一項進行中的2 年研究，並且計劃在第1 年時進行一次分析，在這項試驗中共有797 位患有中至重度活動性類風濕性關節炎，並且對MTX 無法產生適當治療反應的患者在MTX 的基礎療程中再加入XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次或安慰劑。和試驗II 一樣，安慰劑組的患者後續都接受進一步的治療。主要的終點指標為第6 個月時達到ACR20 療效反應的病患比例、第6 個月時之van der Heijde 修正Sharp 總分(mTSS)相對於基礎值的平均變化、第3 個月時的HAQ-DI、以及第6 個月時的DAS28-4(ESR)低於2.6。試驗V 是一項為期6 個月的研究，在這項研究中共有399 位患有中至重度活動性類風濕性關節炎，並且對至少一種已核准之TNF 抑制性生物製劑無法產生適當治療反應的患者在 MTX 的基礎療程中再加入XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次或安慰劑。在第3 個月的回診時，所有原先被隨機分配進入安慰劑組的患者都進一步以盲性模式接受第二預定療法(即 XELJANZ 5 或10 毫克每日兩次)的治療。第3 個月時的主要終點指標為達到ACR20 療效反應的病患比例、HAQ-DI、以及DAS28-4(ESR)低於2.6。臨床反應試驗I、IV 和V 中之XELJANZ 治療組患者達到ACR20、ACR 50 及ACR70 療效反應的比例如表5 所示。在試驗II 和III 中也觀察到類似的結果。在所有的試驗中，和接受安慰劑合併或未合併背景DMARD 治療的患者相比較，接受5 或10 毫克每日兩次之XELJANZ 治療的患者在第3 和第6 個月時都達到較高的ACR20、ACR50 及ACR70 療效反應率。在2 週內即可觀察到ACR20 療效反應率較安慰劑組高的現象。在為期12 個月的試驗中，使用XELJANZ 治療之患者的ACR 療效反應率在第6 個月與第12 個月時皆可維持一致。
	張貼日期：2014/7/13
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